GİRİŞ

Koagülaz-negatif stafilokoklar (KNS’ler), deri ve mukozaların normal florasında bulunan Gram-pozitif koklardır ve sağlık bakımı ilişkili kan dolaşımı infeksiyonlarında (KDİ’lerde) en sık izole edilen etkenler arasında yer almaktadır (1).

Kateter takılması sırasında veya sonrasında, KNS’lerin kateter yüzeyine tutunarak biyofilm oluşturması, infeksiyon gelişiminde temel mekanizma olarak kabul edilmektedir (2). Özellikle yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) santral venöz kateter (SVK) gibi invazif girişimlerin yaygın kullanımı bu infeksiyonların görülme sıklığını artırmaktadır (3).

Koagülaz-negatif stafilokokların etken olduğu KDİ tanısı için en az iki ayrı kan kültürü setinde aynı KNS türünün üremesi, infeksiyon pencere döneminde ateş (>38°C), titreme veya hipotansiyonun gözlenmesi ve başka bir infeksiyon odağının bulunmaması gerekmektedir (4). 

Staphylococcus aureus’a kıyasla KNS’lerin virülansı nispeten daha düşüktür (5). Septik tromboflebit, endokardit veya osteomyelit gibi metastatik odaklar yoksa kateter çekildikten sonra tedavi süresi 5–7 gündür (6). Ancak immünosüprese konakta ya da implante cihazı bulunan hastalarda metastatik infeksiyonlar görülebilmekte ve bu hastalarda mortalite riski artmaktadır (7). 

Literatürde, KNS’lerin etken olduğu KDİ hastalarında mortalite ile ilişkili risk faktörlerine yönelik çalışmalar sınırlıdır. İleri yaş, eşlik eden hastalıklar, uygun olmayan antimikrobiyal tedavi ve yetersiz odak kontrolü mortaliteye etki eden faktörler arasında sayılmaktadır (1,8,9). Buna karşın, mortaliteyi öngörebilecek laboratuvar göstergelerine ilişkin veriler çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Bu konudaki bulgular ise henüz net olarak ortaya konulamamıştır.

Bu çalışmada, YBÜ’de KNS’lerin etken olduğu KDİ gelişen hastalarda mortalite ile ilişkili olabilecek klinik ve laboratuvar parametrelerinin belirlenmesi ve risk altındaki hasta grubunun tanımlanması amaçlandı.

YÖNTEMLER

Bu retrospektif çalışma, 1 Ocak–1 Kasım 2024 tarihleri arasında YBÜ’de yatan ve iki ayrı kan kültür setinde (kateter veya periferik) aynı KNS türünün ürediği ≥18 yaş hastalarla gerçekleştirildi. Yoğun bakım ünitesine yatıştan en az 48 saat sonra gelişen epizodlar çalışmaya dahil edildi. Tekrarlayan üremeler ve KNS ile birlikte Gram-negatif basiller, maya, enterokok veya diğer mikroorganizmaların ürediği hastalar çalışmaya alınmadı. Etkenin KNS olduğu KDİ tanısı, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (U.S. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) ve Ulusal Sağlık Güvenliği Ağı’nın (National Health Safety Network, NHSN) kılavuzlarına göre değerlendirildi (4).

Hastaların demografik bilgileri, altta yatan hastalıkları, mekanik ventilasyon durumu, inotropik destek ihtiyacı, son bir ay içinde intravenöz (İV) antibiyotik kullanımı, laboratuvar parametreleri, etkenlerin antibiyogram sonuçları, antibiyotik tedavileri ve sağkalım sonuçları kaydedildi. Akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi [acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II] skoru, Charlson komorbidite indeksi [Charlson comorbidity index (CCI)] ve hızlı Pitt [quick Pitt (qPitt)] bakteriyemi skoru hesaplandı (10–12). Septik şok tanısı, Sepsis ve Septik Şok için Üçüncü Uluslararası Konsensüs tanımlarına (Sepsis-3) göre yapıldı (13). Uygun ampirik antimikrobiyal tedavi, kan kültürünün alınmasından sonraki ilk 48 saat içinde etkenin duyarlı olduğu en az bir yeni antimikrobiyal ajanın uygulanması olarak tanımlandı (14). 

Mikrobiyolojik analizler, matriks aracılı lazer desorpsiyon iyonizasyon-uçuş zamanlı-kütle spektrometresi [matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS), Bruker Daltonics, Bremen, Almanya] ile gerçekleştirildi. Antimikrobiyal duyarlılık testleri (ADT’ler) için VITEK-2 otomatize sistemi (bioMérieux, Marcy-l’Étoile, Fransa) kullanıldı ve sonuçlar Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) önerilerine göre değerlendirildi (15). 

Çalışma, Sancaktepe Şehit Prof. Dr. İlhan Varank Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından 25 Aralık 2024 tarih ve 390/2024 karar numarasıyla onaylandı.

İstatistiksel Analizler

Verilerin istatistiksel analizinde, IBM SPSS Statistics for Windows, v. 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) yazılımı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistiklerde, normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler ortanca ve %25–75 çeyrekler arası aralık [interquartile range (IQR)] olarak, kategorik değişkenler ise sayı (n) ve yüzde (%) olarak sunuldu. Gruplar arası karşılaştırmalarda sürekli değişkenler için Mann-Whitney U testi uygulandı. Anlamlı bulunan değişkenlerin tanısal performansını değerlendirmek amacıyla alıcı işletim karakteristiği [receiver operating characteristic (ROC)] eğrisi analizi yapıldı. Optimal eşik değerler Youden indeksine göre belirlendi. Kategorik değişkenlerin analizinde minimum beklenen değerlere göre χ² testi veya Fisher kesin testi uygulandı. Bağımlı değişkenle ilişkili risk faktörleri önce tek değişkenli analizle araştırıldı. “Odds” oranı (OR) ve %95 güven aralığı (GA) hesaplandı. 30 günlük mortalite ile ilişkili bağımsız risk faktörlerini belirlemek amacıyla çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldı. Model geliştirmede geriye doğru eleme yöntemi (Wald) kullanıldı. Model uyum iyiliği Hosmer-Lemeshow testi ile değerlendirildi ve Nagelkerke R² değeri hesaplandı. Tüm istatistiksel analizlerde anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. 

BULGULAR

Çalışmada toplam 173 hasta değerlendirildi. Hastaların ortanca yaşı 75 yıl (IQR: 66–81) idi ve 74 (%42.8)’ü kadındı. En sık eşlik eden hastalıklar sırasıyla; hipertansiyon (HT) (%59.5), diabetes mellitus (DM) (%41.6), koroner arter hastalığı (KAH) (%27.7) ve serebrovasküler olay (SVO) (%24.3) idi. Toplam 155 (%89.5) hasta kateterle ilişkili KDİ, 18 (%10.4) hasta ise primer bakteriyemi tanısı almıştı. En sık izole edilen tür Staphylococcus epidermidis (%42.2) olup bunu Staphylococcus haemolyticus (%21.4), Staphylococcus hominis (%18.5) ve Staphylococcus capitis (%17.3) izledi; Staphylococcus caprae ise yalnızca 1 (%0.6) hastada görüldü. Etkenlerin 165 (%95.3)’i metisiline dirençli idi. İzolatların hiçbirinde vankomisin direnci saptanmadı. Teikoplanin direnci 10 (%5.78) hastada görüldü. Daptomisin ve linezolide direnç oranları ise sırasıyla %2.1 ve %2.0 idi. 

Tablo 1. Otuz Günlük Mortaliteye Göre Klinik ve Laboratuvar Parametrelerinin Karşılaştırılması

Hastaların 91’inde (%52.6) son bir ay içinde İV antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttu. Toplam 128 (%73.9) hastada uygun ampirik antibiyoterapi başlanmıştı. Hastaların 102’sinde (%58.9) vankomisin, 14’ünde (%8) teikoplanin, 9’unda (%5.2) linezolid, 2’sinde (%1.1) daptomisin kullanılmıştı. Metisilin duyarlı KNS üreyen 1 (%0.57) hastaya ise ampisilin-sülbaktam verilmişti. Bu çalışmada yer alan hastaların 78’inin (%45) septik şok kliniğinde tedavi gördüğü saptandı ve mortalite oranı 14. günde %34.6 iken 30. günde %71.6 idi. Bu çalışmada, 30 günlük mortalite ile ilişkili klinik parametrelerin karşılaştırılmasında, ölen hastalarda sağ kalanlara göre prokalsitonin (PCT) düzeyi (sırasıyla 1.46 ve 0.58 ng/ml; p=0.002) ve laktat düzeyi (sırasıyla 2.25 ve 1.97 mmol/lt; p=0.044) anlamlı derecede yüksek; trombosit sayısı ise (sırasıyla 182 500 ve 282 000/mm³; p<0.001) anlamlı derecede düşük bulundu (Tablo 1).

Tablo 2. 30 Günlük Mortalite İçin ROC Eğrisi Analizi Sonuçları

ROC eğrisi analizi sonuçlarına göre, trombosit sayısı ≤194 000/mm³ eşik değeri %84 özgüllük ile çalışmadaki en yüksek özgüllüğü gösterdi. Bu parametre için eğri altında kalan alan (area under the curve, AUC) 0.723 olarak hesaplandı (%95 GA: 0.650–0.788; p<0.001); PCT >0.67 ng/ml eşik değeri ise %73 duyarlılık ile en yüksek duyarlılığı (AUC=0.652; %95 GA: 0.576–0.723; p=0.002) gösterdi. Laktat >1.98 mmol/lt eşik değerinde %65 duyarlılık ve %55 özgüllük elde edildi. Bu parametre için AUC değeri 0.599 (%95 GA: 0.521–0.672; p=0.038) olarak hesaplandı (Tablo 2).

Tablo 3. Klinik Bulgular, Laboratuvar Değerleri ve Mikrobiyolojik Veriler

Çalışmada, 30 günlük mortalite ile ilişkili faktörler değerlendirildiğinde, ölen ve sağ kalan hastalar arasında cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, mekanik ventilasyon durumu, inotropik destek ihtiyacı, SVK kullanımı, mikrobiyolojik analiz sonuçları açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Laboratuvar bulguları incelendiğinde, trombosit sayısı ≤194 000/mm³ olan hastalarda mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulundu (%56’ya karşı %16; p<0.001). Benzer şekilde, PCT düzeyi >0.67 ng/ml olan grupta mortalite oranı belirgin şekilde yüksekti (%73’e karşı %43; p<0.001). Ayrıca, laktat >1.98 mmol/lt olan hastalarda da mortalite riskinin anlamlı düzeyde arttığı gözlendi (%65’e karşı %45; p=0.014) (Tablo 3). 

Tablo 4. 30 Günlük Mortalite ile İlişkili Bağımsız Risk Faktörlerinin Çok Değişkenli Lojistik Regresyon Analizi

Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçlarına göre, trombosit sayısı ≤194 000/mm³ (OR: 5.94; %95 GA: 2.53–13.97; p<0.001) ve PCT düzeyi >0.67 ng/ml (OR: 3.14; %95 GA: 1.50–6.57; p=0.002), 30 günlük mortalite açısından bağımsız ilişkili faktörler olarak saptandı. Modelin uyum iyiliği Hosmer-Lemeshow testi (χ²=0.59; p=0.744) ile doğrulandı ve Nagelkerke R² değeri 0.257 olarak hesaplandı. Modelin genel sınıflandırma doğruluğu %76.9 olup mortalite varlığını tahmin etmede duyarlılık %87.1, yokluğunu tahmin etmede özgüllük %51 bulundu (Tablo 4).

İRDELEME

Bu çalışmada, KNS’lerin etken olduğu KDİ gelişen hastalarda mortaliteyi öngörmede kullanılabilecek klinik ve laboratuvar belirteçler araştırıldı ve PCT düzeyinin >0.67 ng/ml olmasının mortaliteyi öngörebilecek bağımsız faktör olduğu belirlendi. Kan dolaşımı infeksiyonlarının tanısında yaygın olarak kullanılan laboratuvar belirteçlerinden biri olan PCT’nin prognostik potansiyeline odaklanan çalışma sayısı oldukça sınırlıdır. Yedi yıllık retrospektif bir kohort çalışmasında, toplum kökenli KDİ gelişen hastalarda PCT düzeyinin >4.24 ng/ml olmasının 50 günlük hastane içi mortalite ile anlamlı biçimde ilişkili olduğu bildirilmiştir (16). Benzer şekilde, Xie ve arkadaşlarının (17) S. aureus’e bağlı KDİ gelişen hastalarla yaptığı çalışmada da PCT düzeyi mortalitenin önemli belirleyicilerinden biri olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte, Aktaş ve arkadaşlarının (18) YBÜ’de yaptığı çalışmada, PCT düzeyinin sepsis tanısında anlamlı olduğu; ancak mortaliteyi öngörmede anlamlı bir belirteç olmadığı gösterilmiştir (18). Çalışmamız KNS’lerin neden olduğu KDİ gelişen hastalarda mortaliteyi öngörmede PCT’nin rolünü vurgulamaktadır; ancak, eşik değerin alt sınıra yakın olması nedeniyle, farklı hasta gruplarında bu sonucun doğrulanmasının gerektiği düşünülmektedir. Ayrıca, çalışmamızda trombosit sayısının ≤194 000/mm³ olmasının mortaliteyi öngörebilecek bağımsız bir diğer faktör olduğu belirlendi. Trombositin hemostaz ve immün yanıtın önemli bir bileşeni olduğu bilinmektedir. Literatürde trombositopeninin özellikle Gram-negatif sepsis ve fungemide mortalite belirteci olduğunu bildiren çok sayıda çalışma bulunmaktadır (19,20). Fakat KNS’ler ile yapılan bu çalışmada bulunan eşik değer trombositopeni sınırında değildi. Sepsis ve yoğun bakım hastalarında trombosit sayısındaki göreceli azalmanın da kötü prognoz ve mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiş olup seri trombosit ölçümlerinin yapılması önerilmektedir (21). Bu açıdan, çalışmamızın bulgusu literatürü destekler niteliktedir. 

Çalışmamızda ROC analizlerinde elde edilen AUC değerlerinin orta düzeyde olduğu (trombosit sayısı için 0.723; PCT için 0.652) saptandı. Bu bulgu, söz konusu parametrelerin tek başına güçlü ayırt edici testler olarak kullanılmasının sınırlı olabileceğini; ancak klinik bulgular ve diğer laboratuvar parametreleri ile birlikte bütüncül bir şekilde değerlendirildiğinde mortaliteyi öngörmede anlamlı ve destekleyici prognostik göstergeler olarak katkı sağlayabileceğini düşündürdü.

Literatürde ileri yaş, yüksek CCI skoru, immünosüpresyon varlığı, hemodiyaliz gereksinimi, yüksek APACHE II skoru, odak kontrolünün sağlanamaması ve uygun olmayan ampirik tedavi KNS bakteriyemisine bağlı mortalite için bağımsız risk faktörleri olarak bildirilmiştir (5,7,22,23). Çalışmamızda ise literatür bulgularının aksine; yaş, altta yatan hastalıklar ve CCI skoru mortalite ile ilişkili bulunmadı. Ayrıca, APACHE II skoru için de mortalite açısından anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bunun olası nedeni, hasta grubumuzun büyük ölçüde ileri yaşta, çoklu komorbiditesi olan ve yüksek hastalık şiddetine sahip bireylerden oluşmasıdır. Bu durum APACHE II skorlarının her iki grupta da benzer ve dar bir aralıkta kümelenmesine yol açmış olabilir. Çalışmamızda qPitt bakteriyemi skoru da mortalite ile anlamlı bir ilişki göstermedi. Park ve arkadaşlarının (8) KNS’lerin etken olduğu KDİ gelişen hastalarla yaptığı çalışmada, Pitt bakteriyemi skorunun mortalite için bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Öte yandan qPitt skorunun mortalite ile ilişkisi daha çok Gram-negatif bakteriler ve S. aureus’un etken olduğu KDİ gelişen hastalarda bildirilmiştir (12,24). Bu hasta grubunda, qPitt bakteriyemi skorunun prognostik rolünü araştıran ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Koagülaz-negatif stafilokoklar, YBÜ’de KDİ’nin en sık görülen etkenleri arasındadır (25). Bu grup içinde S. epidermidis, S. haemolyticus, S. capitis, S. hominis ve Staphylococcus lugdunensis öne çıkmaktadır (26). Literatürde en sık izole edilen KNS türünün S. epidermidis olduğu bildirilmiştir (5,27). S. epidermidis’in deri florasında baskın tür olması, güçlü biyofilm oluşturma özelliği ve SVK gibi invazif tıbbi cihazları kolonize etme eğilimi bu durumu açıklayabilir (2). Çalışmamızda da en sık S. epidermidis izole edilmiş olup bu bulgu yapılan diğer çalışmalarla uyumludur.

Metisilin direnci, KNS türlerinde küresel ölçekte bir sorun olmaya devam etmektedir (28). Serra ve arkadaşlarının (29) İtalya’da yaptıkları çalışmada, 2018–2021 yılları arasında nozokomiyal KDİ gelişen hastalarda KNS’lerde metisilin direnç oranları %76 ile %85 arasında bildirilmiştir. Wheat ve arkadaşları (1) tarafından ABD’de yapılan ve 2020–2022 yıllarını kapsayan çalışmada, metisiline direnç oranı %58.7 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte daha yüksek direnç oranları bildiren çalışmalar da mevcuttur. Örneğin Çin’de yapılan bir çalışmada bu oran %93.6 olarak (9), Türkiye’de Oruç ve arkadaşlarının (30) yaptığı çalışmada ise %90.4 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda KNS izolatlarının %95.3’ünde metisilin direnci saptandı. Bu oran mevcut literatürde raporlanan değerlerin üzerinde olup merkezimizde infeksiyon kontrol önlemleri ve akılcı antibiyotik kullanımı açısından acil iyileştirici stratejiler geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. 

Etkenin KNS olduğu KDİ hastalarında mortalite oranları %10 ile %25 arasında değişmektedir (5,9). Ancak, bu oran septik şok gelişen hastalarda belirgin olarak artmaktadır. Ülkemizden yapılan bir çalışmada KNS’lerin etken olduğu KDİ hastalarının %16.7’sinde septik şok gelişmiş ve 28 günlük mortalite oranı %31.5 olarak bildirilmiştir (31). Demiselle ve arkadaşlarının (32) yaptığı çalışmada ise septik şok ile seyreden S. epidermidis’e bağlı KDİ hastalarında 28 günlük mortalite oranı %46 olarak bildirilmiştir. Üçüncü basamak bir hastanede gerçekleştirilen ve en sık izole edilen etkenin KNS olduğu bir çalışmada, septik şok gelişen hastalarda mortalite oranı %84.6 olarak bulunmuştur (33). 

Çalışmamızda hastaların %45’i septik şok tablosundaydı. On dördüncü gündeki mortalite oranı %34.6 iken, bu oran 30. günde %71.6’ya yükselmişti ve bu değerler literatürde bildirilen oranlara kıyasla oldukça yüksekti. Özellikle %73.9 oranında uygun ampirik antibiyoterapi verilmesine rağmen mortalitenin yüksek bulunması, bu tedavinin çoğunlukla ani klinik kötüleşme, yüksek doz inotrop gereksinimi ve septik şok tablosu ile seyreden ağır hastalarda tercih edilmesiyle ilişkili olabilir. Ayrıca, klinik değerlendirme ile ek tetkik ve kültür istemindeki gecikmeler de bu duruma katkıda bulunmuş olabilir. Bununla birlikte, klinik izlem sırasında hastaların bir bölümünde sıklıkla Gram-negatif bakteriyemi veya fungemi gelişmesi, 30 günlük mortalitenin yalnızca KNS’lerin etken olduğu KDİ’ye bağlı olmadığını düşündürmektedir. Bu hastalardaki yüksek mortalite oranları, ağır komorbiditeler ve infeksiyon dışı nedenlerle ilişkili olabilir. Bununla birlikte, elde edilen bulgular, hastanemizdeki mortalite oranlarının düşürülmesi için özellikle sepsis ve septik şok hastalarında erken tanı ve uygun tedaviyi yönlendirecek protokollerin gözden geçirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.

Çalışmanın en önemli kısıtlılığı tek merkezde ve retrospektif olarak gerçekleştirilmesidir; bu durum bulguların genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Ayrıca KNS için etken-kontaminant ayrımı CDC/NHSN kriterlerine göre yapılmış olmakla birlikte retrospektif değerlendirme nedeniyle yanlış sınıflama riski tamamen dışlanamadı. Öte yandan, hastaların klinik izleminde kan kültürü alınması ve ampirik antibiyotik başlanması standardize edilmediğinden, tedavi zamanlamasının mortalite üzerindeki etkisi analiz edilemedi. Ayrıca, yüksek mortalitenin infeksiyona mı yoksa infeksiyon dışı nedenlere mi bağlı olduğu net olarak ayırt edilemedi. Glikopeptid ve daptomisine dirençli izolatlar, EUCAST önerilerine uygun şekilde analizleri yapabilecek referans laboratuvara gönderilemediği ve “broth” mikrodilüsyon yöntemi uygulanamadığı için direnç doğrulaması sınırlı kaldı. Bu izolatlarda doğrulama amacıyla yalnızca Etest yöntemi kullanılabildi. Ayrıca, moleküler analiz yapılamadı ve türlerin ve direnç mekanizmalarının mortalite ile ilişkileri değerlendirilemedi. Bu nedenle, KNS’lerin etken olduğu KDİ gelişen hastalarda mortalite ile ilişkili faktörleri daha ayrıntılı olarak inceleyebilecek daha büyük popülasyonları kapsayan ve moleküler analizleri de içeren prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. 

Sonuç olarak, bu çalışma KNS’lerin etken olduğu KDİ gelişen hastalarda PCT yüksekliği ve trombosit düzeylerindeki azalmanın 30 günlük mortalite ile bağımsız ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular, kritik hastalarda erken dönemde prognostik değerlendirme ve risk sınıflamasına katkı sağlayabilir.