GİRİŞ

İnvazif küf mantarı infeksiyonlarının en önemli risk faktörleri arasında; organ nakli, hematolojik maligniteler, yoğun bakımda uzun süre yatış, uzun süreli antibiyotik ve glukokortikoid tedavisi, ileri yaş ve operasyon öyküsü yer almaktadır (1). Koronavirus hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisinin erken dönemlerinde sekonder mantar infeksiyonlarının %1’den az olduğu bildirilmişken, pandeminin ilerleyen evrelerinde uygunsuz antibiyotik ve steroid kullanımı ile infeksiyon kontrol önlemlerinden sapmalar nedeniyle invazif mantar infeksiyonlarının insidansında artış gözlenmiştir (2). Pandemi döneminde yapılmış çok merkezli bir çalışmada; COVID-19 tanısı ile yatan hastaların yaklaşık %6’sında invazif mantar infeksiyonu geliştiği bildirilmiştir (2). COVID-19 pandemisi sonrasında ise giderek artan sayıda küf mantarı infeksiyonu rapor edilmektedir (2). 

Fusarium türleri, Aspergillus ve Zygomyces türleriyle beraber en sık invazif mantar infeksiyonuna neden olan küf mantarları arasında yer almaktadır. Fusarium türüne ait mantarlar çeşitli mikotoksinler sentezleyerek özellikle immünosüpresif hastalarda keratit, endoftalmi, arterit, sellülit, sinüzit, pnömöni, osteomiyelit, nekrotizan ülserler, fungemi gibi ciddi klinik tablolara yol açabilmektedirler (3). 

Bu yazıda, akut myeloid lösemi (AML) tanılı bir hastada Fusarium proliferatum tür kompleksinin neden olduğu, farklı klinik özellikler gösteren bir fungemi olgusu sunuldu. 

OLGU

Akut myeloid lösemi M4 tanılı 44 yaşındaki erkek hasta kemik iliği transplantasyonu planı ile hastanemiz hematoloji servisinde izlenmekteyken ateş, üşüme ve titreme şikâyetleri gelişti. Ek kronik rahatsızlığı olmayan hastanın, son bir ay içinde moksifloksasin kullanma öyküsü mevcuttu. Fizik muayenesinde Glaskow Koma Skalası (GKS) skoru 11, vücut sıcaklığı 37.6°C, kan basıncı 100/70 mmHg, nabzı 105/dk olarak saptandı. Diğer sistem muayeneleri normaldi. 

Kan tetkiklerinde; lökosit 0.01×10³/µl, hemoglobin 8.3 g/dl, trombosit 39 ×10³/µl, serum laktat 4.1 mmol/lt, C-reaktif protein (CRP) 319.64 mg/lt, prokalsitonin 1.03 µg/lt olarak belirlendi. Yoğun bakım ünitesine yatırılan hastada CRP, prokalsitonin ve serum laktat düzeylerinde belirgin artış saptanması üzerine, iki set periferik venöz kan kültürü alındıktan sonra, septik şok ön tanısıyla ampirik olarak intravenöz (İV) 3×1 gr meropenem ve 2×400 mg yükleme dozunda + 1×400 mg idame dozunda teikoplanin tedavisi başlandı. 

Antimikrobiyal tedavi öncesinde alınan iki aerobik kan kültüründe, BD BACTEC™ Plus Aerobic/F kültür şişeleri (Becton, Dickinson and Company, Sparks, MD, ABD) kullanılarak yapılan inkübasyonun 9. saatinde pozitif sinyal alındı. Ardından yapılan Gram boyama mikroskopisinde soluk renkli, Gram negatif septalı hifler ve Gram pozitif makrokonidyumlar izlendi. Örnekler eş zamanlı olarak koyun kanlı agar, “eosin-methylene blue” (EMB) agar ve Sabouraud dextrose agar (SDA) besiyerlerine ekildi ve 36°C’de yapılan inkübasyon sonrasında besiyerleri her gün kontrol edildi; üçüncü günde tüm besiyerlerinde yalnızca küf mantarı üremesi saptandı, bakteri kolonisi gözlenmedi (Şekil 1 ve Şekil 2). 

İzole edilen küf mantarı suşlarının 5.8 rRNA gen bölgeleri Sanger yöntemiyle sekanslanıp, ITS1 (5’-TCCGTAGGTGAACCTGCGG-3’) ve ITS4 (5’-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’) primerleri kullanılarak Applied Biosystems™ Proflex Thermal Cycler (Thermo Fisher Scientific, ABD) cihazında çoğaltıldı. Elde edilen diziler ‘’BLAST’’ arama motoru (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST) üzerinden daha önce tanımlanmış ve depolanmış ITS1-5.8S-ITS2 dizileri ile karşılaştırıldı. Etken olarak F. proliferatum tür kompleksi tanımlandı. Akut faz reaktanlarında anlamlı gerileme olmayan hastanın iki kan kültüründe F. proliferatum tür kompleksi üremesi olması nedeniyle antifungal duyarlılık testi yapıldı. Minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) değerleri: amfoterisin B için 1.0 µg/ml, izavukonazol için 8.0 µg/ml, posakonazol için >16 µg/ml ve vorikonazol için 16.0 µg/ml olarak saptandı. Hastanın yatışının üçüncü gününde ampirik olarak başlanan amfoterisin B tedavisine 5 mg/kg/gün dozunda devam edildi. Kraniyal, sinüs, batın ve toraks bölgelerine yönelik yapılan bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemelerinde fungal odak düşündürecek bir bulgu saptanmadı. Transtorasik ekokardiyografide valvüler vejetasyon izlenmedi. Her iki gözün oftalmoskopik muayenesinde ise keratit lehine herhangi bir bulgu saptanmadı. Antifungal tedavi başlandıktan üç gün sonra alınan kontrol kan kültürlerinde küf mantarı üremesi olmadı. Ancak hasta, tüm tedavilere rağmen yatışının dokuzuncu gününde eksitus oldu.

İRDELEME

Şekil 1. Sabouraud Dekstroz Agar Besiyerinde Üreyen Fusarium Kolonilerinin Görüntüleri

Şekil 2. Fusarium Yapılarının Laktofenol Pamuk Mavisi Boyasındaki Mikroskobik Görüntüsü

Fusarium cinsi mantarlar toprak, su ve bitkilerde yaygın bulunabilen küf mantarlarıdır. Olgumuzda, literatürle uyumlu şekilde Gram boyama ile küf mantarı şüphesinin oluşması üzerine örnekler koyun kanlı agar, EMB agar ve SDA besiyerlerine ekildi ve uzun süreli inkübasyon uygulandı. Fusarium türü mantar kolonileri besiyerlerinde üçüncü günde üredi.  Ancak kan kültür sisteminde inkübasyonun dokuzuncu saatinde pozitif sinyal alınmasının, şişelerdeki zengin besin içeriğine ve plazmadaki demir gibi faktörlerin etkisiyle mantar üremesinin daha hızlı saptanmasına bağlı olduğunu düşünüyoruz. Lösemi hastalarında, invazif Fusarium infeksiyonlarının en önemli risk faktörü uzamış nötropeni varlığıdır. Hematolojik hastalığı olan 84 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, Fusarium infeksiyonunun akut lösemili hastalarda %56 oranıyla daha sık görüldüğü ve hastaların çoğunun (%83) tanı anında nötropenik olduğu bildirilmiştir (4). Olgumuzda da AML tanısı ve nötropenik kan tablosu olması nedeniyle hasta, invazif Fusarium infeksiyonu açısından yüksek risk altındadır. İnvazif Fusarium infeksiyonları; keratit, pnömöni, dermatit, miyalji, sinüzit, endoftalmi, fungemi gibi çok farklı klinik bulgularla seyredebilir (5). Fransa’da bir üniversite hastanesinde yapılan çalışmada, 10 yıllık sürede izole edilen 715 Fusarium suşunun %83.5’inin ayak tırnağından, %8.1’inin el tırnağından, %5.6’sının göz örneklerinden ve yalnızca %1.1’inin kan kültürlerinden izole edildiği rapor edilmiştir (6). Fusarium cinsi mantarlar keratitin en sık nedenlerinden biri olmasına rağmen bizim olgumuzda keratit lehine herhangi bir bulgu saptanmadı ve fungemi olgusu olduğu görüldü. Literatürde birçok fungemi olgusunda çeşitli Fusarium türleri patojen olarak tanımlanmıştır. Ancak Fusarium proliferatum tür kompleksinin neden olduğu fungemi olguları oldukça nadirdir. 2015 yılında nötropenik olmayan, sadece ateş semptomuna sahip bir hastada fungemi etkeni olarak F. proliferatum bildirilmiştir (7). Polonya’da allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrasında gelişen septik şok tablosunda, 15 yaşındaki kız çocuğunun kan kültürlerinden Fusarium solani izole edilmiş ve tedaviye vorikonazol ile amfoterisin B başlanmıştır (8). Uluslararası kılavuzlarda invazif Fusarium infeksiyonlarının tedavisinde vorikonazol ve amfoterisin B kullanılması önerilmektedir (9). Bizim olgumuzda da ampirik olarak başlanan amfoterisin B tedavisine antifungal duyarlılık test sonucuna bakılarak devam edildi.Ancak nötropeni ve lenfopeni mevcut olduğundan, hasta klinik olarak hızla kötüleşti ve eksitus oldu. 

İnvazif küf mantarlarının epidemiyolojisiyle ilgili veriler hem ülkemizde hem de dünyada sınırlıdır. Genel olarak küf mantarları izole edilemeden veya tanı konulamadan hastaların kaybedilmesi nedeniyle ve klinik tabloların da küf mantarlarına özgül olmamasından kaynaklı olarak epidemiyolojik verilerin az olduğu düşünülmektedir. Türkiye’de yapılmış bir çalışmada, yoğun bakım ünitelerindeki sepsis etkenleri araştırılmış, hastaların ancak %60’ında herhangi bir etken izole edildiği ve küf mantarlarından ise sadece Aspergillus türlerinin toplam etkenlerin %0.3’ünü oluşturduğu bildirilmiştir (10). F. proliferatum tür kompleksi’nin neden olduğu fungemi olgularına dünyada ve ülkemizde nadiren rastlanmaktadır. Bildiğimiz kadarıyla literatürde sınırlı sayıda F. proliferatum fungemisi olgusu bildirilmiştir. Bu nedenle çalışmamızın epidemiyolojik verilere ve literatüre katkı sağlayacağına inanıyoruz. Sonuç olarak; her merkezin invazif fungal infeksiyon etkenleriyle ilgili kendi direnç ve insidans verilerini izlemesi ve bu doğrultuda literatüre katkı sunması önemlidir.