GİRİŞ

Staphylococcus aureus hem hastane hem de toplum kaynaklı infeksiyonların en yaygın etkenlerinden biri olup küresel ölçekte klinik ve epidemiyolojik açıdan önemli bir patojen olarak kabul edilmektedir. Hafif cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarından cerrahi yara infeksiyonlarına; infektif endokardit, osteomiyelit, bakteriyemi, pnömoni ve toksik şok sendromu gibi yaşamı tehdit eden klinik tablolara kadar geniş bir hastalık spektrumuna neden olabilmektedir (1,2).

İnsanların yaklaşık %30’unun S. aureus ile kolonize olduğu tahmin edilmektedir ve kolonizasyon en sık burun mukozası olmak üzere boğaz, cilt ve gastrointestinal sistemde görülmektedir (3,4). Cerrahi girişimler S. aureus infeksiyonları için önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, immünsupresif bireyler, kanser tedavisi alan hastalar, düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlar ve küçük çocuklar da yüksek risk grubunda yer almaktadır (4). 

Antibiyotikler, klinik uygulamada S. aureus infeksiyonlarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak antibiyotiklerin yoğun ve kontrolsüz kullanımı, çoklu ilaç dirençli ve metisiline dirençli S. aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) suşlarının ortaya çıkmasına zemin hazırlamıştır. Günümüzde MRSA hem hastane hem de toplum kaynaklı infeksiyonlarda kritik bir patojen olarak kabul edilmekte ve küresel ölçekte ciddi bir halk sağlığı tehdidi oluşturmaktadır (5,6). Bu suşların çoğu antimikrobiyal ajanlara karşı direnç geliştirebilmekte ve vankomisin gibi son seçenek antibiyotiklere karşı dirençli izolatların bildirimleri giderek artmaktadır. Çoklu ilaç dirençli MRSA infeksiyonları, yüksek mortalite ve morbidite oranları ile ilişkilidir. Toplum kaynaklı MRSA izolatlarının klindamisin, makrolidler, kinolonlar, tetrasiklinler ve trimetoprim-sülfametoksazol gibi antibiyotiklere karşı in vitro duyarlılıkları gösterilmiş olmakla birlikte son yıllarda özellikle klindamisin ve florokinolonlara karşı duyarlılıkta belirgin azalma olduğu bildirilmiştir (7). Metisiline duyarlı S. aureus (Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, MSSA) İnfeksiyonları ile karşılaştırıldığında, MRSA infeksiyonları daha ağır klinik seyir göstermekte; mortalite ve morbiditede artışa ve hastanede yatış süresinin uzamasına neden olarak tedavi süreçlerini zorlaştırmaktadır (8). Yapılan çalışmalarda MRSA prevalansının dünya genelinde %13–74 arasında değiştiği ve MRSA’nın küresel ölçekte klinik bir risk olmaya devam ettiği bildirilmiştir (9). Türkiye’de yapılan kapsamlı analizlerde MRSA prevalansı yaklaşık %16 olarak rapor edilmiştir (10). Günümüzde MRSA infeksiyonlarının tedavisinde en sık tercih edilen ajanlar glikopeptid grubu antibiyotikler olan vankomisin ve teikoplanindir. Bunlara ek olarak linezolid, daptomisin ve tigesiklin gibi alternatif antibiyotikler de kullanılmaktadır. Ancak Staphylococcus türlerinde antibiyotiklere karşı hızla gelişen direnç mekanizmaları, etkin ve güvenilir tedavi seçeneklerini giderek sınırlandırmaktadır (11). 

Bu çalışmada, çeşitli klinik örneklerden izole edilen S. aureus izolatlarının antimikrobiyal direnç oranlarının belirlenmesi ve elde edilen verilerin ampirik tedavi yaklaşımlarına yol gösterici olması amaçlandı.

YÖNTEMLER

Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında hastanemize başvuran, yatan veya ayaktan tedavi edilen hastalardan alınan çeşitli klinik örneklerden izole edilen toplam 2760 S. aureus izolatı çalışmaya dahil edildi. Bu izolatların 1199’u MRSA, 1561’i ise MSSA olarak tanımlandı.

Klinik örnekler %5 koyun kanlı agar (RTA Laboratuvarları, Kocaeli, Türkiye) ve eozin metilen mavisi agar (HiMedia, Mumbai, Hindistan) besiyerlerine ekilerek 37°C’de 24–48 saat süreyle inkübe edildi. İnkübasyon sonrası üreme saptanan plaklardan etken olduğu düşünülen koloniler seçildi. İzole edilen bakterilerin tanımlanması ve antimikrobiyal duyarlılık testleri, konvansiyonel yöntemlere ek olarak VITEK 2 (bioMérieux, Marcy-l’Étoile, Fransa) tam otomatize sistemi kullanılarak gerçekleştirildi. Kan kültürü örnekleri uygun şişelere alındı, BacT/ALERT otomatik kan kültür sistemi (bioMérieux, Marcy-l’Étoile, Fransa) kullanılarak inkübe edildi ve mikrobiyal üreme açısından değerlendirildi. İzolatların in vitro antibiyotik duyarlılıkları, otomatize sistem ve/veya disk difüzyon yöntemiyle belirlendi; sonuçlar Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) kriterlerine uygun olarak yorumlandı (12). Sefoksitin tarama testi sonuçları esas alınarak izolatlar MRSA ve MSSA olarak sınıflandırıldı; S. aureus izolatlarının vankomisin ve teikoplanin duyarlılıkları, üretici firmanın önerileri doğrultusunda gradyan test şeritleri (E-test®, bioMérieux, Marcy l’Etoile, Fransa) kullanılarak belirlendi. Koyun kanlı agardaki pasajlardan 0.5 McFarland standardında hazırlanan bakteri süspansiyonları Mueller-Hinton agar (Becton Dickinson Co., Sparks, MD, ABD) yüzeyine yayıldı ve agar üzerine E-test® şeritleri yerleştirildi. Plaklar 35°C’de 24 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonrası inhibisyon zonlarının E-test® şeridini kestiği noktadaki minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri, EUCAST tarafından Staphylococcus türleri için belirlenen sınır değerlere göre değerlendirildi. Antibiyogram sonuçlarına göre izolatların direnç oranları yıllara göre analiz edildi ve S. aureus izolatlarının antimikrobiyal direnç profilleri retrospektif olarak değerlendirildi.

Çalışma için Mersin Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 13 Aralık 2023 tarih ve 2023/873 karar numarasıyla onay alındı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi IBM SPSS Statistics 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) kullanılarak yapıldı. Kategorik değişkenler sayı (n) ve yüzde (%) olarak sunuldu; MRSA ve MSSA izolatlarının demografik özellikleri, klinik örnek türleri, yatan ve ayaktan hasta grupları ile kliniklere göre dağılımları χ² testi veya uygun durumlarda Fisher kesin testi kullanılarak karşılaştırıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.

BULGULAR

İzole edilen etkenin MRSA olduğu hastaların %58.5’i erkek, %41.5’i kadın; MSSA olduğu hastaların ise %62.8’i erkek, %37.2’si kadın idi. Cinsiyet dağılımı açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0.03).

Tablo 1. MRSA ve MSSA İzolatlarında Demografik Veriler

Yaş gruplarına göre MRSA ve MSSA izolatlarının dağılımı açısından da iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.103). Demografik özelliklere ilişkin ayrıntılar Tablo 1’de sunuldu.

Tablo 2. MRSA ve MSSA İzolatlarının Klinik Örnek Türlerine Göre Dağılımı

İzolatların dağılımı incelendiğinde, MRSA izolatları en sık yara (%26.0), kan (%23.8) ve doku (%15.3) örneklerinden izole edildi; MSSA izolatlarında da yara (%27.2), kan (%19.7) ve doku (%12.1) ile benzer bir dağılım gözlendi. Klinik örnek türlerine göre iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.001) (Tablo 2).

Tablo 3. MRSA ve MSSA İzolatlarının Kliniklere Göre Dağılımı

Kliniklere göre dağılıma bakıldığında her iki grupta da en yüksek sayıda izolatın ortopedi, infeksiyon hastalıkları ve dermatoloji kliniklerinden elde edildiği görüldü. İzolatların klinik birimlere göre dağılımı Tablo 3’te sunuldu.

Tablo 4. MRSA ve MSSA İzolatlarının Yatan ve Ayaktan Hastalara Göre Dağılımı

Yatan hastalarda MRSA izolatları, ayaktan hastalarda ise MSSA izolatları daha sık saptandı (p<0.001) (Tablo 4). 

Tablo 5. MRSA ve MSSA İzolatlarının Yıllara Göre Dağılımı

Yıllara göre MRSA ve MSSA oranları karşılaştırıldığında, 2024 yılında MRSA oranında belirgin bir artış gözlendi (p<0.001) (Tablo 5). 

Tablo 6. MRSA ve MSSA İzolatlarının Antibiyotik Direnç Oranları

Antibiyotik direnç oranları açısından MRSA ve MSSA izolatları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar saptandı. Siprofloksasin (%29.1), levofloksasin (%25.5), eritromisin (%41.8), klindamisin (%35.3) ve gentamisin (%14.9) için MRSA izolatlarında direnç oranları MSSA izolatlarına kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti. MSSA izolatlarında bu oranlar sırasıyla %7.6, %6.4, %14.5, %7.6 ve %5.3 olarak saptandı. Trimetoprim-sülfametoksazol direnci MRSA izolatlarında %8.3, MSSA izolatlarında ise %2.7 idi ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.001). Linezolid, vankomisin ve teikoplanine karşı her iki grupta da direnç saptanmadı (Tablo 6).

İRDELEME

S. aureus, artan antibiyotik direnci ve yol açtığı klinik tabloların çeşitliliği nedeniyle önemli patojenlerden biridir (13). MRSA izolatlarında yaygın olarak gözlenen antibiyotik direnci tedavi seçeneklerini kısıtlamakta ve klinik yönetimi zorlaştırmaktadır (14); MSSA izolatları ise daha düşük direnç profiline sahip olmalarına rağmen klinik önemini sürdürmektedir (15). Türkiye’de yapılan çalışmalarda MRSA oranlarının %28–52 arasında değiştiği bildirilmiş olup Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans 2022 ve 2023 yılı verilerine göre bu oran %31 olarak rapor edilmiştir (16). Çalışmamızda S. aureus izolatlarının %43.4’ü MRSA, %56.6’sı MSSA olarak saptandı. Bu oran, Avrupa’da bildirilen genel MRSA prevalansının (%5–25) üzerinde olmakla birlikte, Türkiye’de bildirilen üst sınır değerlerle uyumludur. Bulgularımız, MRSA oranlarının kurumlar, hasta profilleri ve örnek kaynaklarına göre değişebileceğini gösteren önceki çalışmalarla paralellik göstermektedir. Bu sonuçlar hem MRSA hem de MSSA’nın kurumumuzda klinik açıdan önemli patojenler olmaya devam ettiğini ve her iki grubun da düzenli sürveyans ve uygun tedavi stratejileri kapsamında değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır (17–20).

Çalışmamızda MRSA ve MSSA izolatlarının demografik dağılımı incelendiğinde, cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptandı (p=0.03). Öte yandan MRSA izolatlarının %58.5’i, MSSA izolatlarının ise %62.8’i erkek hastalardan elde edildi. Bu bulgu, S. aureus infeksiyonları ve MRSA kolonizasyonunun erkeklerde daha sık bildirildiğini gösteren önceki çalışmalarla uyumludur (21–23). Çalışmamızda yaş grupları açısından MRSA ve MSSA izolatları arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Literatürde, S. aureus infeksiyon riskinin yaşın tek başına belirleyici olmasından çok, eşlik eden hastalıklar, bağışıklık durumu ve maruziyet gibi faktörlerle birlikte değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır (24). 

Çalışmamızda yatan hastalarda MRSA izolatlarının daha yüksek oranda saptanması, uzun süreli hastane yatışı, invazif girişimler, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve yoğun bakım koşullarında infeksiyon riskinin artması ile ilişkili olabilir. Bu bulgu, hastane ve yoğun bakım ortamlarında MRSA’nın daha sık saptandığını bildiren çalışmalarla uyumludur (22,25–27). Buna karşılık, ayaktan hasta grubunda MSSA oranlarının daha yüksek bulunması, toplum kökenli S. aureus izolatlarının hastane kökenli izolatlara kıyasla daha düşük direnç özellikleri gösterebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgu, toplum kaynaklı S. aureus infeksiyonlarının klinik açıdan önemini koruduğunu, ancak antibiyotik duyarlılığının hastane kökenli izolatlara göre görece daha iyi durumda olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, 2022–2024 yılları arasında gözlenen MRSA oranlarındaki artış, dirençli suşların klinik öneminin giderek arttığını düşündürmektedir. Bu durum, infeksiyon kontrol önlemlerinin sürdürülmesi ve antimikrobiyal kullanım politikalarının etkin biçimde uygulanmasının önemini ortaya koymaktadır (28,29).

Çalışmamızda MRSA izolatlarının en sık yara, kan ve doku örneklerinden izole edildiği saptandı. Bu dağılım, MRSA’nın invazif infeksiyonlarla ilişkisini düşündürmektedir. Bulgularımız, MRSA’nın en sık yara ve kan örneklerinden izole edildiğini bildiren çalışmalarla da uyumludur (2,17,19,20,30). 

Uluslararası literatürde MRSA izolatlarında özellikle makrolidler ve florokinolonlara karşı yüksek direnç oranlarının bildirildiği görülmektedir (2,23,30). Türkiye’den bildirilen çalışmalar da MRSA’nın bu antibiyotik gruplarına karşı yüksek direnç oranları gösterebildiğini ortaya koymaktadır (19,31). Çalışmamızda MRSA ve MSSA izolatları arasında antibiyotik direnç oranları açısından anlamlı farklılıklar saptandı. MRSA izolatlarında eritromisin (%41.8), klindamisin (%35.3), siprofloksasin (%29.1) ve levofloksasin (%25.5) direnç oranları MSSA izolatlarına göre anlamlı derecede daha yüksekti (tümü için p<0.001). Bulgularımız, MRSA izolatlarında makrolid, linkozamid ve florokinolon direncinin daha yüksek olduğunu bildiren ulusal ve uluslararası çalışmalarla uyumludur (2,6,19,23,30–32). Çalışmamızda linezolid, vankomisin ve teikoplanine karşı hem MRSA hem de MSSA izolatlarında direnç saptanmadı. Bu bulgu, son seçenek antibiyotiklerin etkinliğinin korunduğunu düşündürmektedir. Literatürde S. aureus izolatlarında özellikle linezolid ve glikopeptid grubu antibiyotiklere karşı direnç oranlarının düşük olduğu ve teikoplaninin MRSA infeksiyonlarının tedavisinde etkin ve güvenli bir seçenek olmaya devam ettiği bildirilmiştir (2,30,33). 

Trimetoprim-sülfametoksazol direnci MRSA izolatlarında MSSA izolatlarına göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu (%8.3’e karşı %2.7; p<0.001). Bu bulgu literatürle uyumludur (2,30). Çalışmamızda MSSA izolatları MRSA izolatlarından daha yüksek oranda saptanırken, MRSA izolatlarında antibiyotik direnç oranlarının daha yüksek olduğu görüldü. Linezolid ve vankomisin gibi son seçenek antibiyotiklere karşı her iki grupta da direnç saptanmamış olması, bu ajanların ciddi infeksiyonların tedavisinde hâlen etkili olabileceğini düşündürmektedir. 

Sonuç olarak bulgularımız, MRSA ve MSSA infeksiyonlarının izlenmesinde infeksiyon kontrol önlemleri ile antibiyotik direnç sürveyansının önemini desteklemektedir. Moleküler yöntemlerle desteklenen ileri çalışmaların epidemiyolojik özelliklerin ve direnç profillerinin daha ayrıntılı değerlendirilmesine katkı sağlayabileceği düşünülmektedir.