GİRİŞ

Şiddetli akut solunum yolu sendromu virusunun (SARS-CoV-2) neden olduğu koronavirus hastalığı (COVID-19) pandemisinin Avrupa’da pik yaptığı Nisan 2020’den itibaren çocuklarda Kawasaki hastalığı ve toksik şok sendromu bulgularına benzeyen hiperinflamatuar şok tablolarında artışlar bildirilmiştir. Hastalarda COVID-19 geçirdikten 2-4 hafta sonra; ateş, döküntü, konjonktivit, periferal ödem, gastrointestinal semptomlar, şok ve inflamasyon belirteçlerinde artış ve kardiyak hasar gözlenmiştir (1).  ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (“Centers for Disease Control and Prevention – CDC”), 14 Mayıs 2020’de çocuklarda COVID-19 ile ilişkili multisistemik inflamatuar sendrom (“multisystem inflammatory syndrome in children – MIS-C”) için tanı kriterlerini belirlemiş ve yayınlamıştır (2). CDC, benzer bulguların görüldüğünü bildiren olgu sunumlarının yayınlanmasının ardından erişkinler için de aşağıdaki MIS-A tanı kriterleri tanımlanmıştır:

1. Yirmi bir yaş ve üzerinde olup hastaneye yatış gerektiren ciddi hastalığı sahip olmak,
2. Başvuru esnasında ya da önceki 12 hafta içinde SARS-CoV-2 infeksiyonu geçirdiğine dair pozitif test sonucu (nükleik asit ya da antikor),
3. Akciğer haricinde bir veya daha fazla organ sistemindeki disfonksiyon (hipotansiyon ya da şok; kardiyak disfonksiyon; arteriyel ya da venöz tromboz ya da tromboembolizm; akut karaciğer hasarı.),
4. Ciddi inflamasyon olduğuna dair laboratuvar kanıtı [C-reaktif protein (CRP), ferritin, D-dimer veya IL-6 yüksekliği],
5. Ciddi solunum yolu hastalığının olmaması (inflamasyon ve organ disfonksiyonunun kolaylıkla doku hipoksisine bağlanabileceği hastaları hariç tutmak için). Bakteriyel sepsis gibi alternatif tanılar koyulan hastalar hariç tutulmuştur (3). 

Ülkemizden MIS-C tanısı alan çok sayıda hasta bildirilmesine karşın literatürde MIS-A olgularının sunulduğu sadece iki çalışmaya rastlanmıştır (4, 5).  Çalışmamızda, kliniğimizde izlediğimiz iki erişkin MIS-A olgusu sunuldu. Her iki hastadan da bilgilendirilmiş onam formu alındı. 

OLGU 1

Tablo 1. Laboratuvar Sonuçları

Sistemik hastalığı olmayan 25 yaşında erkek hasta; bir haftadır devam eden ateş, üşüme-titreme, boğaz ağrısı, öksürük ve günde 8-10 kez sarı-sulu ishal yakınmasıyla başvurdu. Bu şikayetlerle üç gün başka bir hastanede yatarak izlendiği, iyileşme olmaması üzerine hastanemize başvurduğu öğrenildi. Öyküsünden; 31 gün önce koku alamama şikayeti ile doktora gittiği, nasofarengeal sürüntü örneğinde SARS-CoV-2 PCR testinin pozitif çıkması nedeniyle favipiravir reçete edildiği ve herhangi bir solunum sıkıntısı yaşamamış olduğu öğrenildi. Hastamız, başvuruda bulunduğu dönemde, yaşı nedeniyle ülkemizde COVID-19 için öncelikli grupta olmadığından henüz aşılanmamıştı. Fizik muayenesinde: Oksijen satürasyonu %94, ateş 38.3°C, nabız 117 atım/dakika, konjonktivalar hiperemik, orofarenks hiperemik olup postnazal akıntısı ve ağrılı servikal lenfadenopatisi mevcuttu; göğüs ön duvarında ve sırtta makulopapüler döküntüleri vardı; kalp sesleri ritmik olup taşikardisi vardı ve diğer sistem muayeneleri doğaldı. Lökositoz, lenfopeni, trombositopeni, hiponatremi, kreatinin yüksekliği ve inflamatuar belirteçlerde yükseklik saptandı. Kemilüminesan mikropartikül immünoessey (CMIA) yöntemiyle ve Architect i1000SR (Abbott Diagnostics, Singapur) cihazı kullanılarak, SARS-CoV-2’nin “spike” proteinine karşı oluşan IgM antikoru 2.31 (S/C) (indeks: 0-1) ile serumda pozitif saptandı. Elektrokardiyografide (EKG) sinüs taşikardisi mevcuttu; iskemi bulgusu yoktu. Kan, idrar ve dışkı kültürü alındı. Sıvı desteği ve piperasilin-tazobaktam 3×4.5 g IV, enoksaparin sodyum 1×600 Ü (subkutan) başlandı. Akciğer grafisinde solda plevral efüzyon görüldü. Batın ultrasonografisinde (USG) hepatosplenomegali ve her iki böbrekte grade 1 renal parankim hasarı saptandı. Ekokardiografisinde (EKO) ejeksiyon fraksiyonu (EF) %40 olup sol ventrikül disfonksiyonu ve global hipokinezi saptandı. Myokardit düşünülmesi nedeniyle; 1mg/kg/gün metilprednisolon IV, metoprolol 25 mg (oral) ve asetilsalisilik asit 300 mg (oral) başlandı. Takibinde sol bacakta ödem gelişmesi üzerine olası venöz tromboz açısından alt ekstremite venöz dopler USG yapıldı; tromboz saptanmadı. Üçüncü günde ateşi düştü; CRP ve prokalsitonin değeri geriledi. Yedinci gün yapılan kontrol EKO’da, EF’nin %55’e yükseldiği ve global hipokinezinin kısmen düzeldiği saptandı. Kan ve idrar kültüründe üreme olmayan, dışkı kültüründe patojen bakteri üremeyen hastanın antibiyotikleri yedinci gün kesildi.  Kliniği düzelen hasta dokuzuncu günde prednol 64 mg/gün oral, metoprolol 25 mg (po) ve asetilsalisilik asit 300 mg/gün (po) ile taburcu edildi. Taburculuktan 15 gün sonra yapılan EKO’da global hipokinezisinin düzeldiği, EF’nin normale döndüğü görüldü. Steroid tedavisinin dozu azaltılarak 30. gün kesildi. Asetilsalisilik asit ve metoprolol 25 mg (po) ile tedavi 3 ay sürdürüldü. Tedavi sürecindeki tüm laboratuvar sonuçları Tablo 1’de verilmiştir.

OLGU 2

Sistemik hastalığı olmayan 24 yaşında erkek hasta dört gündür devam eden ateş, üşüme-titreme, boğaz ağrısı, baş ağrısı, gözlerde kızarıklık ve çarpıntı şikayeti ile başvurdu. Üç-dört hafta önce tat ve koku kaybı şikayeti başlamış ancak söz konusu şikayetler için doktora gitmemişti. Başvuruda bulunduğu dönemde, yaşı nedeniyle ülkemizde COVID-19 için öncelikli grupta olmadığından henüz aşılanmamıştı. Fizik muayenesinde: Oksijen satürasyonu %94, ateş 39°C, nabız 137 atım/dakika, konjonktivaları ve orofarenksi hiperemik olup ağrılı servikal lenfadenopatisi mevcuttu; göğüs ön duvarında ve sırtta makulopapüler döküntüleri mevcuttu; kalp sesleri ritmik olup taşikardisi vardı ve diğer sistem muayeneleri doğaldı. Lökositoz, lenfopeni, trombositopeni, kreatinin yüksekliği ve inflamatuar belirteçlerde yükseklik saptandı. Nasofarengeal sürüntü örneğinde SARS-CoV-2 PCR testi negatif, Serumda, kemilüminesan mikropartikül immünoessey (CMIA) yöntemiyle ve Architect i1000SR (Abbott Diagnostics, Singapur) cihazı kullanılarak gerçekleştirilen SARS-CoV-2 IgM antikor testi 1.26 (S/C) (indeks: 0-1) sonucuyla pozitif bulundu. EKG’de sinüs taşikardisi görüldü. Kan kültürü ve idrar kültürü istendi. Parenteral sıvı desteği, ampisilin-sulbaktam 4×1.5 gr (IV), siprofloksasin 2×400 mg IV ve enoksaparin sodyum 1×600 Ü (subkutan) başlandı. Akciğer grafisi normaldi. Batın USG’de minimal hepatomegali saptandı. EKO’da mitral yetersizliği (minimal), sol kalp boşluklarında sınırda dilatasyon, hafif-orta triküspit yetersizliği, sPAB:30 mmHg, sol ventrikül disfonksiyonu (EF %35), global hipokinezi saptandı. İkinci gün, sarı sulu ishal gelişti; dışkı kültüründe patojen bakteri üremedi. Myokardit düşünülmesi üzerine 1mg/kg/gün metilprednisolon (IV), metoprolol 25 mg (oral) ve asetilsalisilik asit 300 mg eklendi. Yedinci gün yapılan kontrol EKO’sunda EF’nin %55-60’a yükseldiği ve hafif triküspit yetmezliği olduğu saptanan hasta prednol 64 mg/gün oral, metoprolol 25 mg (po) ve asetilsalisilik asit 300 mg/gün (po) ile taburcu edildi. Taburculuktan 10 gün sonra yapılan EKO’da global hipokinezisinin düzeldiği ve EF’nin normale döndüğü görüldü. Steroid tedavisinin dozu azaltılarak 30. gün kesildi. Asetilsalisilik asit ve metoprolol 25 mg (po) ile tedavi 3 ay sürdürüldü. Tedavi sürecindeki tüm laboratuvar sonuçları Tablo 1’de verilmiştir. 

İRDELEME 

Tablo 2. MIS-A Olgularında Klinik Bulgular ve Tedavi

Çocuklarda ve erişkinlerde gelişen MIS’in patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Ronit ve arkadaşları (6) erişkinlerde gelişen MIS-A’nın gecikmiş disregüle immün yanıt olduğunu ileri sürmektedirler. Söz konusu çalışmada, klinik bulgular Kawasaki hastalığına benzer olmakla birlikte, çocuklarda yapılan çalışmalar MIS-C ile klasik Kawasaki hastalığının immün profilinin farklı olduğunu göstermiştir. Erişkinlerde yapılan bir çalışmada ise MIS-A olgularında yetersiz tip I ve tip III interferon üretimi olduğu ve bu durumun yetersiz immün yanıta neden olabileceği gösterilmiştir. Aynı çalışmada otofaji genlerindeki polimorfizmin MIS-A gelişimine katkıda bulunabileceği belirtilmiştir (6). 

Hastanede yatan ciddi/ağır COVID-19 olgularında, genellikle solunum yetmezliğinin eşlik ettiği hiperinflamasyon ve akciğer dışı tutulumlar tanımlanmıştır (7). Ancak tipik olarak ağır/ciddi COVID-19 infeksiyonunda; nefes darlığı gelişmesi semptomlar başladıktan beş-sekiz gün, kritik hastalık gelişmesi 10-12 gün ve MIS-A tablosunun ortaya çıkması ise genellikle infeksiyonun geçirilmesinden 2-5 hafta sonradır. Olguların önemli bir bölümünde PCR testi sonucu negatiftir; çoğu olguda solunumla ilgili semptomlar yoktur. Bu durum MIS–A’nın post-akut bir tablo olduğunu düşündürmektedir (3). 

Uluslararası literatürde bildirilen olguların klinik bulguları ve tedavileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Fransa, Amerika Birleşik Devletleri, İngiltere ve ülkemizden bildirilen diğer MIS-A olgularında da bizim olgularımıza benzer şekilde ateş, karın ağrısı, ishal, konjonktivit, deri döküntüsü, hipotansiyon ve kardiyak disfonksiyon bildirilmiştir (3, 5, 8, 9). Hékimian ve arkadaşları (8) tarafından bildirilen 11 olgunun tamamında ekokardiyografide sol ventrikül EF orta-ağır düzeyde düşük saptanmış olup ortalama sekiz gün sonra altı hastada tam düzelme, dört hastada EF’de %40 artış tespit edilmiştir. Bizim her iki olgumuzda da yedinci gün EF’de belirgin düzelme, üç hafta sonra tam düzelme saptandı.

MIS-C için tanı ve tedavi kılavuzu “American College of Rheumatology, (ACR)” tarafından yayınlamıştır. Kılavuzda intravenöz immunglobulin (IVIG), kortikosteroid, antiagregan/antiplatelet tedavileri çeşitli aşamalarda önerilmiştir. Kardiyak tutulumu olan MIS-C olgularında IVIG ve/veya kortikosteroid tedavisiyle birlikte IVIG öncesinde sıvı açığının giderilmesi önerilmiştir (10). Günümüzde henüz erişkinler için yayınlamış ve kabul edilmiş bir tedavi kılavuzu yoktur. Ancak literatürde MIS-A tedavisinde uygulanan tedaviler MIS-C ile uyumludur (Tablo 2). Destek tedavileri (norepinefrin, dopamin, dobutamin, vb.), asetilsalisilik asit, heparin, anti-inflamatuarlar (kortikosteroidler) ve immünmodülatörler (IVIG, tosilizumab, anakinra) MIS-A olgularının tedavisinde kullanılmıştır (3, 8, 9). Immünmodülatör tedaviler tüm olgularda gerekli olmayabilir. Whittaker ve arkadaşları (11) tarafından 58 MIS-C olgusu ile yapılan çalışmada, olguların %22’si sadece destek tedavisi ile iyileşmiştir. Bizim olgularımız da parenteral sıvı desteği, steroid tedavisi, asetil salisilik asit ve metoprolol ile iyileşmiş olup immünmodülatör tedaviye gerek kalmadı. 

Tedaviye rağmen olguların yaklaşık %10’u ölümle sonuçlanabilmektedir. Morris ve arkadaşları (3) tarafından bildirilen 16 olgunun ikisi, Hékimian ve arkadaşları (8) tarafından bildirilen 11 olgunun biri ölümle sonuçlanmıştır (3, 8).

Sonuç olarak; bazen ölümcül olabilen bu hastalığı erken tanıyabilmek ve hızlı bir şekilde tedaviye başlamak için MIS-A klinisyenler tarafından akılda tutulmalıdır.