GİRİŞ

Etkili antiretroviral tedavilerin (ART) klinik kullanımda olmalarına karşın, tedaviye başlanması, sürdürülmesi ve virolojik baskılamanın sağlanması aşamalarında istenen başarı elde edilememektedir (1).

ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı (“United States Department of Health and Human Services, DHHS”) rehberi, “human immunodeficiency virus” (HIV) infeksiyonu tedavisine ilk kez başlanırken, tedavi seçiminin yönlendirebilmesi için bazı testlerin yapılmasını önermektedir. Ancak bu testlerden bir kısmının sonuçlanması günler hatta haftalar alabilir (örneğin genotipik direnç testleri ve HLA-B*5701 testi) (2). Hızlı tedavi başlama programları, hastada tanının koyulduğu gün ya da tanıyı takip eden birkaç gün içinde, başlangıçta istenen testlerin sonuçlarını beklemeden tedavi başlamayı öngörür (3-10). Bu tedavi modellerinin amacı, daha fazla sayıda ve oranda hastayı tedavi programının içinde tutmak, virolojik baskılanmayı daha hızlı bir şekilde sağlamak ve bu şekilde HIV infeksiyonuna bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır.

HIV İNFEKSİYONUNDA HIZLI TEDAVİNİN TANIMI

HIV infeksiyonu tanısından hemen sonra tedavi başlanması ile ilgili literatürde ve rehberlerde farklı kavramlar bulunmaktadır. Hemen (“immediate”), hızlı (“rapid”) ya da aynı gün (“same-day”) tedavi kavramları kullanılmış; ancak hızlı tedavi kavramı öne çıkmıştır. Aynı gün tedavi kavramı kendini açıklamakla birlikte hemen tedavi ve hızlı tedavi kavramlarının tanımlanması gerekmektedir.

HIV tedavisinde hızlı tedavi, hastaya tanının koyulduğu gün ya da tanıyı takip eden birkaç gün (yaklaşık 3 gün) içinde ART başlamayı ifade eder. Uluslararası Antiviral Derneği ABD Paneli (“International Antiviral Society-USA, IAS-USA”), hızlı tedaviyi, HIV infeksiyonu tanısı koyulduktan sonra mümkün olduğunca erken (ilk 7 gün içinde) tedavi başlanması olarak tanımlar (4).

HIZLI TEDAVİNİN KAPSAMI

Mevcut literatür bilgisi, hızlı tedavinin, HIV ile infekte tüm hastalara uygulanabileceğini düşündürmektedir. Güncel HIV/AIDS tanı ve tedavi rehberlerinde hızlı tedavinin kapsamı şu şekilde belirtilmiştir:

Antiviral Derneği ABD Paneli (“International Antiviral Society-USA, IAS-USA”)

IAS-USA, hızlı tedavinin, kaynakları kısıtlı bölgeler başta olmak üzere, antiretroviral tedaviye erişimin önünde engellerin olduğu yerlerde uygulanmasını önermektedir (4). Rehber, ayrıca hızlı tedavi verilecek hastalarda dolutegravir/lamivudin tedavisinin seçilmemesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Dünya Sağlık Örgütü (“World Health Organization, WHO”)

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün hızlı ART Rehberi, HIV ile infekte tüm hastalara hızlı tedavinin (HIV infeksiyonu tanısını takiben 7 gün içinde) önerilmesi gerektiğini belirtmekte ve tedaviye başlamaya hazır hastalara, aynı gün tedavinin başlanmasının teklif edilmesi gerektiğini vurgulamaktadır (3).

ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı (“United States Department of Health and Human Services, DHHS”)

DHHS rehberi, mortalite ve morbiditeyi azaltmak ve bulaşı engellemek için HIV ile infekte her hastaya, hızlı ART’yi önermektedir. Hastanın tedaviyi alma ve tedavi altında kalma ihtimallerini artırdığı, viral baskılanmayı sağlamak için gereken süreyi azalttığı ve viral baskılanma oranlarını artırdığı için tedavinin mümkün olduğu kadar erken başlanması gerektiğini vurgulamaktadır. Antiretroviral tedavi başlanırken, tedavinin önemi ve tedaviye uyumun gerekliliği hakkında hastaya eğitim verilmesi gerektiği bildirilmektedir

Rehber, hızlı tedavi için integraz inhibitörü ya da alternatif olarak da güçlendirilmiş proteaz inhibitörü bazlı tedavileri önermektedir (2).

HIZLI TEDAVİ PROGRAMLARININ DEZAVANTAJLARI

Hastanın başlangıç değerlendirmesi ve testlerinin tamamlanmasını takiben tedavi başlanması programlarında (standard yaklaşım) tüm dünyada önemli bir deneyim elde edilmiştir. Buna karşılık hızlı tedavi programları göreceli olarak yenidir ve tecrübe daha azdır. Özellikle tedavinin emniyeti, tedavi başlangıcında hastada direnç olup olmaması ve güvenlik profili açısından daha fazla bilgi ve tecrübeye ihtiyaç vardır.

Tedaviye uyum, yeni tanı koyulmuş bazı hastalarda zor olabilir. Yeni tanı almış ve hastalık ile ilgili yeni bilgilendirilmiş hasta, içinde bulunduğu stres ve şaşkınlıkla; tedavi ile ilgili bilgilendirmeyi, ilaca uyumun önemini ve ilaçların olası yan etkilerini tam olarak anlayamayabilir. Bu bilgi eksikliği, ömür boyu devam eden ve dolayısıyla çok uzun süren tedavide önemli uyum sorunlarına yol açabilir.

Hızlı tedavi stratejisinin kullanılabilmesi için sağlık kuruluşunun yapılanmasının buna uygun olması gerekir. Hastanın ilk değerlendirmesinde; öyküsünün alınması ve fizik muayenesinin detaylı olarak gerçekleştirilmesi, test sonuçlarının aynı gün alınması, hastanın test sonucu ile tekrar değerlendirilmesi ve bu bilgiler ışığında tedavisinin düzenlenmesi gerekir. Ayrıca hastanın reçetesinin yazılarak ilaçların kullanımı, etkileri, yan etkileri ile ilgili bilgilerin verilmesi, ilaç raporunun hazırlanması, laboratuvar ve görüntüleme istemlerinin planlanması yapılmalıdır. Hastaya bilgi vermek, soru sormasına imkan sağlamak ve sorularını cevaplamak için zaman ayırmak gereklidir. Hastanın standard tedavi yaklaşımında 2-3 poliklinik kontrolüne yayılan bu işlemlerin, tek bir görüşmeye sığdırılmış olması, bu yaklaşımın zorluklarından biridir.

Hastanın tedavisi, başlangıçta istenen tetkikler sonuçlanmadan planlandığından, abakavir içeren rejimler verilemeyecektir. İyi tolere edilen ve genetik bariyeri yüksek bu rejimin kullanılamaması, hastada tedavi seçeneklerinin kısıtlanması anlamına gelir. Ayrıca tedavi öncesi testlerde saptanabilecek akut hepatit, tedavi hemen başlandığından saptanamamış olacaktır.

Hızlı tedavi verilecek hastalarda, dolutegravir/lamivudin tedavisi seçilmemeli; hastanın başlangıç laboratuvar sonuçları değerlendirilmelidir. Bu tedavi yöntemi; kronik hepatit B hastalarında, HIV-RNA düzeyi >500 000 kp/ml ve CD4 düzeyi <200/mm³ olanlarda tercih edilmemelidir (4).

Hızlı tedavi başlanan hastalarda tedavi başlama zamanını etkileyebilecek hastalıklar (kriptokok menenjiti, tüberküloz gibi) ve başlanacak ilacı etkileyebilecek hastalıklar/durumlar (akut hepatit, böbrek yetmezliği, gebelik gibi) söz konusu olabilir. Özellikle dikkatli alınacak hasta öyküsü ve detaylı fizik muayene ile bu hastalıklar/durumlar değerlendirilmelidir.

DİRENÇ SORUNU

Hızlı tedavi programlarında, direnç ile ilgili bilgi mevcut olmadan hastalara ART başlanacaktır. Aktarılan bir direnç, HIV ile infekte hastalarda dikkate alınması gereken önemli bir sorundur.  Huhn ve arkadaşlarının (11) çalışmasında (DIAMOND çalışması), 5 hastada proteaz inhibitörlerine karşı birden fazla dirençle ilişkili mutasyon (DİM) saptanmış; ancak bu hastalarda darunavire karşı DİM saptanmamıştır. Ayrıca iki hastadaemtrisitabin direnci anlamına gelen M184I/V mutasyonu saptanmış olup hızlı başlanan darunavir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamide tedavisi ile viral baskılanma sağlanmıştır.

Halperin ve arkadaşlarının (9) çalışmasında, hızlı tedavi başlanan 61 hastanın 14 (%23)’ünde direnç saptanmıştır. İki hastada nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) direnci (M184I/V mutasyonu) ve 12 hastada non nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NNRTI) direnci saptanmıştır. Ancak direnç saptanan bu hastaların tümünde viral baskılanma sağlanmıştır.

HIZLI TEDAVİ PROGRAMI İÇEREN KLİNİK ÇALIŞMALARIN ANALİZİ

Tablo 1. Hızlı Antiretroviral Tedavilerin (ART) Değerlendirildiği Çalışmalar

Hızlı tedavi programları, çeşitli ülkelerde kullanılmıştır. Bu çalışmaların bir kısmında sadece hızlı tedavi programı uygulanmış; bazılarında ise ilk değerlendirmede istenen tetkiklerinin sonuçlarının beklendiği ve tedavinin sonraki poliklinik vizitlerinde başlandığı uygulamalar (standard tedavi) kontrol grubu olarak kullanılmıştır (5-14) (Tablo 1).

Söz konusu çalışmalar dışında literatürde iki önemli derleme ve meta-analiz yer almaktadır. Ford ve arkadaşlarının (15) Ağustos 2017 tarihine kadar olan çalışmalarla yaptıkları meta-analizde; 4 randomize kontrollü çalışma, 11 gözlem çalışması, 5 kalitatif çalışma ve 2 maliyet çalışması yer almıştır. Meta-analiz sonuçlarına göre; tanı ile aynı gün ART başlanması, 12. ayda viral baskılanma ve takip-tedaviye devam etme oranlarını artırmıştır. Hastaya tanı sonrası 90 gün içinde tedavi başlanmış olma ihtimali, hızlı tedavi programlarında daha yüksek bulunmuştur. Gözlem çalışmalarının değerlendirilmesine göre, hastalara hızlı antiviral tedavi teklif edilmesi, takip eden 90 gün içinde bu hastaların daha yüksek oranda tedavi almalarını sağlamıştır.

Mateo-Urdiales ve arkadaşları (16), Cochrane veritabanında yer alan derlemelerinde Ağustos 2018 tarihine kadar olan randomize kontrollü çalışmaları analiz etmiştir. Analizde bir hafta içinde ART başlanan 18 011 hastayı içeren 7 çalışma yer almıştır. Analiz sonuçlarına göre; standard tedavi başlama programlarına kıyasla hızlı tedavi programları, 12. ayda daha yüksek oranda bir viral baskılanma ve takip-tedaviye devam etme sağlamıştır. Hızlı tedavi daha düşük bir mortaliteye eşlik ediyor gibi görünmekle birlikte, söz konusun verinin güven aralığı dikkate alındığında anlamlı olmadığı görülmüştür. Yan etkilerle ilgili bir sonuca varmak için yeterli veri bulunamamıştır.

TÜRKİYE’DE HIV İNFEKSİYONUNDA HIZLI TEDAVİ

COVID-19 pandemisi sürecinde sağlık hizmetlerinin önemli bir bölümü zorunlu olarak bu hastalığa ayrılmış ve infeksiyon hastalıkları uzmanları büyük ölçüde pandemi ile mücadele kapsamında görev yapmak zorunda kalmıştır. Diğer hastalıklara ayrılan imkan ve zaman doğal olarak azalmıştır. Ayrıca hastalar, hasta olma korkusu ile hastanelere daha az başvurmaktadır. Bu nedenlerle, hızlı tedavi programları, HIV/AIDS’le mücadelede aksamaları önleyebilmek için önemli bir strateji olarak ele alınmalıdır.

Ülkemizde HIV infeksiyonu prevalansı düşük olmakla birlikte giderek artmaktadır. Diğer yanda, Birleşmiş Milletler HIV/AIDS Programı (“The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS”)’nın belirlediği, olguların en az %90’ına tanı konulması, %90’ına ART başlanması ve %90’ında viral baskılanma sağlanması (90-90-90) hedeflerine ulaşılmış değildir (17). Sonuç olarak hızlı tedavinin; tedaviye başlama, hastayı tanı-tedavi programı içinde tutma ve viral baskılanma sağlama oranlarını artırma açısından sağlayacağı katkılar düşünüldüğünde, ülkemiz için de uygulanması gereken bir tedavi programı olduğu düşünülebilir.