\u015eekil 5. <\/strong>HDV Tedavisindeki \u0130la\u00e7 Hedefleri (Kaynak 103\u2019ten uyarlanm\u0131\u015ft\u0131r). Bulevirtid (BLV), viral resept\u00f6r NTCP\u2019ye etkili bir \u015fekilde ba\u011flanarak de novo infeksiyonu engeller. Lonafarnib (LNF), farnesil transferaz\u0131 inhibe ederek L-HDAg\u2019nin prenilasyonunu \u00f6nler ve sonu\u00e7 olarak HDV birle\u015fmesini ve salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 bozar. N\u00fckleik asit polimeri (NAP) HDV viryonlar\u0131n\u0131n ve\/veya HDV ribon\u00fckleoprotein birle\u015fiminin do\u011frudan HDAg ile etkile\u015fimi yoluyla birle\u015fmesini\/sal\u0131nmas\u0131n\u0131 engelleyebilir.<\/p><\/div>\nPegile IFN-Alfa<\/h3>\n
Yak\u0131n zamana kadar standart ve PEG-IFN preparatlar\u0131 kronik HDV infeksiyonu i\u00e7in tek tedavi se\u00e7ene\u011fi olarak kabul edilmekteydi. IFN-\u03b1\u2019n\u0131n antiviral ve imm\u00fcnomod\u00fclat\u00f6r etkileri aras\u0131ndaki sinerjinin, kronik HDV infeksiyonunun kontrol\u00fcnde \u00f6nemli bir rol oynad\u0131\u011f\u0131na inan\u0131lmaktad\u0131r (1). Ba\u015far\u0131l\u0131 bir IFN-\u03b1 tedavisi hem HBV hem de HDV belirte\u00e7lerinin azalmas\u0131yla ili\u015fkilidir ve bu da HDV infeksiyonunun etkin kontrol\u00fc i\u00e7in iki viral infeksiyon \u00fczerinde kombine bir etki sa\u011flanmas\u0131n\u0131n gerekli oldu\u011funu d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir (47,54,55). IFN-\u03b1\u2019n\u0131n HDV \u00fczerindeki spesifik etki mekanizmas\u0131 tam olarak tan\u0131mlanmam\u0131\u015ft\u0131r. In vitro <\/i>\u00e7al\u0131\u015fmalar, IFN-\u03b1 \u2018n\u0131n HDV ile infekte h\u00fccrelerdeki viral replikasyonu engelledi\u011fini ileri s\u00fcrmektedir (48,56). G\u00fcncel bir \u00e7al\u0131\u015fmada, HDV-1p ve HDV-3 ile infekte insan karaci\u011fer kimerik farelere PEG-IFN-\u03b1 verildi\u011finde HDV viremisinin etkili bir \u015fekilde bask\u0131land\u0131\u011f\u0131, ancak HDV-1 (\u015fempanzelerde ve da\u011f s\u0131\u00e7anlar\u0131nda seri pasajlardan sonra klonlanan ilk HDV) ile infekte olanlarda vireminin devam etti\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Bu nedenle PEG-IFN-\u03b1\u2019n\u0131n etkisinin viral su\u015fa ba\u011fl\u0131 olabilece\u011fi ileri s\u00fcr\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr (57). Ayr\u0131ca, son y\u0131llarda in vitro <\/i>\u00e7al\u0131\u015fmalar, IFN\u2019lerin yeni i\u015flevlerini de ortaya \u00e7\u0131karm\u0131\u015ft\u0131r (56,58). \u00d6zellikle hem IFN-\u03b1\u2019n\u0131n hem de interferon\u2010lambda (IFN-\u03bb)\u2019n\u0131n infeksiyonun erken bir a\u015famas\u0131nda verildi\u011finde viral giri\u015f inhibit\u00f6r\u00fc olarak etki g\u00f6stererek HDV infeksiyonunu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltt\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir (56). Dahas\u0131, her iki IFN de HDV replikatif ara \u00fcr\u00fcnlerinin ortadan kald\u0131r\u0131lmas\u0131n\u0131 art\u0131rarak HDV yay\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 bask\u0131lamaktad\u0131r (\u015eekil 5) (58).<\/p>\n
Kronik HDV infeksiyonunda IFN etkinli\u011fini de\u011ferlendiren iki randomize kontroll\u00fc \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n yan\u0131 s\u0131ra \u00e7ok say\u0131da farkl\u0131 tasar\u0131ma sahip prospektif ve retrospektif \u00e7al\u0131\u015fma mevcuttur. Bu \u00e7al\u0131\u015fmalarda, tedavi yan\u0131t\u0131na ili\u015fkin de\u011ferlendirmeler (tedavinin bitiminden 24 hafta sonra HDV RNA saptanamamas\u0131) benzer olmakla birlikte HDV RNA saptama limitlerindeki \u00e7ok b\u00fcy\u00fck farkl\u0131l\u0131klar (6 \u0130\u00dc ile >1000 \u0130\u00dc aras\u0131nda de\u011fi\u015fen) sonu\u00e7lar\u0131n kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131labilir olmas\u0131n\u0131 m\u00fcmk\u00fcn k\u0131lmamaktad\u0131r (1). Bir \u00e7al\u0131\u015fmada, PEG-IFN-\u03b1 ile tedavi edilen 120 hastadan al\u0131nan 372 serum \u00f6rne\u011fi \u00f6nce kurum i\u00e7i PCR ile de\u011ferlendirilmi\u015f ve ard\u0131ndan daha hassas bir PCR analiziyle yeniden test edilmi\u015ftir. \u00d6nceki analizlerde negatif olarak s\u0131n\u0131fland\u0131r\u0131lan \u00f6rneklerin %31\u2019inde HDV RNA sonucunun pozitif saptanmas\u0131 suboptimal duyarl\u0131l\u0131\u011fa sahip testlerin yanl\u0131\u015f s\u0131n\u0131fland\u0131rma potansiyelini g\u00f6stermesi a\u00e7\u0131s\u0131ndan dikkat \u00e7ekicidir (59). IFN \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda, PEG-IFN-\u03b1 tedavisinin standart IFN tedavisinden daha etkili oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir (IFN-\u03b1 yan\u0131t oran\u0131 %17, PEG-IFN-\u03b1 %25). On \u00fc\u00e7 \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131n\u0131n incelendi\u011fi g\u00fcncel bir meta-analizde, PEG-IFN-\u03b1 alan hastalar\u0131n, tedavi sonras\u0131 24. haftada virolojik yan\u0131t oran\u0131 %29 (%17-47) olarak bildirilmi\u015ftir (60). Ancak, tedavi sonras\u0131 24. haftada virolojik yan\u0131t sa\u011flanan hastalar\u0131n %50\u2019den fazlas\u0131nda, 10 y\u0131l i\u00e7inde n\u00fcks geli\u015fmi\u015ftir (30,61).<\/p>\n
Yap\u0131lan baz\u0131 \u00e7al\u0131\u015fmalarda, PEG-IFN-\u03b1 tedavisinin 96 haftaya uzat\u0131lmas\u0131n\u0131n, virolojik yan\u0131t oran\u0131nda art\u0131\u015fa yol a\u00e7mad\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir (62-64). Ancak olgu bildirimleri ve kohort \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131, kronik HDV infeksiyonu olan baz\u0131 hastalarda uzun s\u00fcreli veya tekrarlanan tedaviler ile daha y\u00fcksek HBsAg kayb\u0131 ve daha y\u00fcksek HDV RNA klirensi sa\u011flanabilece\u011fini g\u00f6stermektedir (47,65). Tedaviye iyi uyum sa\u011flayan, yava\u015f virolojik yan\u0131t veren veya ilerleyici HBsAg d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fc olan hastalarda IFN-\u03b1 ile uzun s\u00fcreli veya yeniden tedavi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclebilir (47,54,55,65). IFN-\u03b1 tedavisinde, HDV genotip 5 ile infeksiyon, tedavi ba\u015flang\u0131c\u0131nda d\u00fc\u015f\u00fck HDV RNA ve HBsAg d\u00fczeylerinin daha y\u00fcksek virolojik yan\u0131t oranlar\u0131yla ili\u015fkili oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir (26,47,54,62).<\/p>\n
\u0130leri evre veya ileri evre olmayan karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131nda IFN-\u03b1 tedavisinin e\u015fit derecede etkili oldu\u011funu \u00f6ne s\u00fcren \u00e7al\u0131\u015fmalar olmakla birlikte veriler \u00e7eli\u015fkilidir (46,62). Ancak, klinik olarak ciddi portal hipertansiyonu olan siroz hastalar\u0131 aras\u0131nda tedaviye yan\u0131t oran\u0131 daha d\u00fc\u015f\u00fck g\u00f6zlenebilir (51). HDV infeksiyonu tedavisinde yan\u0131t\/yan\u0131ts\u0131zl\u0131k \u00f6ng\u00f6r\u00fcc\u00fclerini belirlemeye y\u00f6nelik \u00e7al\u0131\u015fmalar mevcuttur. Ancak tedavi s\u0131ras\u0131nda HDV RNA kineti\u011finin y\u00fcksek oranda de\u011fi\u015fkenlik g\u00f6stermesi, viral y\u00fck d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcn zamanlamas\u0131n\u0131n hasta baz\u0131nda tedaviyi y\u00f6nlendirmek i\u00e7in nas\u0131l kullan\u0131laca\u011f\u0131n\u0131n net olmay\u0131\u015f\u0131 bu \u00f6ng\u00f6r\u00fcc\u00fcleri belirlemeyi zorla\u015ft\u0131rmaktad\u0131r (66). Tedavinin 24. haftas\u0131ndaki serum HDV RNA d\u00fczeyleri, yan\u0131t\u0131n en g\u00fc\u00e7l\u00fc \u00f6ng\u00f6r\u00fcc\u00fcs\u00fc gibi g\u00f6r\u00fcnmektedir; 24. haftada tespit edilemeyen HDV RNA d\u00fczeyi, tedavinin bitiminden sonraki 24. haftada virolojik yan\u0131t\u0131n tan\u0131mlanmas\u0131 i\u00e7in %100\u2019l\u00fck bir pozitif prediktif de\u011fere (PPD\u2019e) sahiptir. Tedavinin 24. haftas\u0131nda HDV RNA d\u00fczeyinde 1 log veya daha az d\u00fc\u015f\u00fc\u015f olmas\u0131, tedaviye yan\u0131ts\u0131zl\u0131k a\u00e7\u0131s\u0131ndan %67 duyarl\u0131l\u0131k, %85 \u00f6zg\u00fcll\u00fck, %67 PPD ve %91 negatif prediktif de\u011fer (NPD) ile ili\u015fkilidir (67).\u00a0 <\/span>\u00d6te yandan, tedavinin 24. haftas\u0131nda \u00f6nemli HDV RNA d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fc olmayan hastalar\u0131n \u00e7o\u011fu, tedavi sonras\u0131 24. haftada d\u00fc\u015f\u00fck bir yan\u0131t olas\u0131l\u0131\u011f\u0131na sahip olsa dahi baz\u0131 hastalar tedavinin ilk 6 ay\u0131ndan sonra halen tedaviye yan\u0131t verebilmektedir. Giderek artan say\u0131da \u00e7al\u0131\u015fma, HDV RNA, HBsAg ve HBcrAg belirte\u00e7lerinin bir kombinasyonunun, PEG-IFN-\u03b1 tedavisini hasta d\u00fczeyinde bireyselle\u015ftirmek i\u00e7in algoritmalar geli\u015ftirmek amac\u0131yla kullan\u0131labilece\u011fini \u00f6ne s\u00fcrmektedir (54,55).<\/p>\nTedavinin 24. haftas\u0131nda serum HBsAg d\u00fczeyinin 1000 \u0130\u00dc\u2019n\u00fcn alt\u0131nda olmas\u0131n\u0131n; tedavi yan\u0131t\u0131 olan (takip sonunda hem HBsAg hem de HDV RNA\u2019n\u0131n saptanamamas\u0131) ve k\u0131smi tedavi yan\u0131t\u0131 olan (takip sonunda HBsAg\u2019nin saptanmas\u0131 ve HDV RNA\u2019n\u0131n saptanamamas\u0131), hastalar\u0131 tedaviye yan\u0131t vermeyen hastalardan ay\u0131rt etti\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir (%59\u2019a kar\u015f\u0131 %10, p<\/i><0.001). Ayr\u0131ca 24. haftada 1.61 log\u2019luk HDV RNA d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcn, tedaviye yan\u0131t veren veya k\u0131smi yan\u0131t veren hastalar\u0131 tedaviye yan\u0131t vermeyen hastalardan ay\u0131rt etmek i\u00e7in, en iyi e\u015fik de\u011fer oldu\u011fu, bu de\u011ferin \u201carea under the receiver operating characteristic curve\u201d (AUROC)=0.791 ile %86 duyarl\u0131l\u0131k ve \u00f6zg\u00fcll\u00fck %68 \u00f6zg\u00fcll\u00fc\u011fe sahip oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (54). Yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalarda, IFN-\u03b1 tedavisinin, tedavi edilmeyen veya sadece n\u00fckleozid\/n\u00fckleotid analoglar\u0131 ile (NA) yap\u0131lan tedavilere k\u0131yasla, kronik HDV infeksiyonunun do\u011fal seyrini olumlu y\u00f6nde etkiledi\u011fi ve karaci\u011fer biyopsilerinde nekroinflamasyonun ve fibrozun azalmas\u0131yla karakterize histolojik iyile\u015fme oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Ek olarak, \u00f6zellikle ba\u015flang\u0131\u00e7ta sirozu olmayan ve tedaviye yan\u0131t veren hastalarda, yan\u0131t vermeyenlere k\u0131yasla, uzun vadeli klinik komplikasyonlar ve karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 ili\u015fkili \u00f6l\u00fcm\u00fcn daha az s\u0131kl\u0131kla geli\u015fti\u011fi bildirilmi\u015ftir (13,30,46).<\/p>\n
Kompanse sirozu olan hastalarda, ciddi portal hipertansiyon ve \u00f6zofagus varislerinin varl\u0131\u011f\u0131na dikkat edilmelidir. Bu hasta alt grubunda, tedavi s\u0131ras\u0131nda maj\u00f6r yan etki riskinin daha y\u00fcksek olmas\u0131 nedeniyle PEG-IFN-\u03b1 tedavisinin kar-zarar dengesi de\u011ferlendirilmelidir. Kronik HDV infeksiyonunda IFN-\u03b1 tedavisinin 48 haftay\u0131 a\u015fmas\u0131, di\u011fer viral hepatit formlar\u0131na k\u0131yasla daha iyi tolere edilmektedir ve tedavinin kesilme oran\u0131 daha d\u00fc\u015f\u00fckt\u00fcr (62,68). Ancak, IFN\u2019lerin yayg\u0131n yan etkilerine ek olarak, kronik HDV infeksiyonunda otoimm\u00fcn hepatiti ind\u00fckleyebilme riski de dikkate al\u0131nmal\u0131d\u0131r (68-70). \u00d6zellikle, kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda s\u0131kl\u0131kla tespit edilen anti-\u201cliver kidney microsomal\u201d tip 3 (anti-LKM-3) antikorlar\u0131n\u0131n (baz\u0131 \u0130talyan kohortlar\u0131nda %13\u2019<\/span>e kadar) otoimm\u00fcn hepatit ile ili\u015fkili olabilece\u011fi bildirilmi\u015ftir (71,72).<\/p>\nBulevirtid<\/h3>\n
Daha \u00f6nce Myrcludex<\/i> B olarak bilinen peptit giri\u015f inhibit\u00f6r\u00fc olan BLV hem HBV hem de HDV\u2019nin h\u00fccre giri\u015f resept\u00f6r\u00fc olan sodyum (Na) taurokolat kotransporter polipeptite (NTCP\u2019ye) ba\u011flanmas\u0131n\u0131 engelleyerek etki g\u00f6sterir (\u015eekil 5). Bu \u015fekilde, HDV\u2019nin hepatositlere giri\u015fini ve ard\u0131ndan virusun yay\u0131lmas\u0131n\u0131 \u00f6nler. Bulevirtid, deri alt\u0131 enjeksiyonlar \u015feklinde uygulanan, 47 amino asitten olu\u015fan kimyasal olarak sentezlenmi\u015f bir lipopeptittir (36, 73).<\/p>\n
Klinik Ara\u015ft\u0131rmalar<\/i><\/b><\/p>\n
BLV\u2019nin farkl\u0131 dozlar\u0131 (2, 5 ve 10 mg), monoterapi (\u00f6rne\u011fin MYR-202, MYR-203 D-F kollar\u0131, MYR 204 D kolu) veya PEG-IFN-\u03b1 ile kombine tedavi (\u00f6rne\u011fin MYR 203 B-C-E kollar\u0131, MYR-204 B-C kollar\u0131) \u015feklinde, farkl\u0131 s\u00fcrelerde (24, 48 ve 96 hafta) kullan\u0131m\u0131 \u00e7e\u015fitli \u00e7al\u0131\u015fmalar ile ara\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r (74-79).<\/p>\n
\u00c7ok merkezli, randomize, a\u00e7\u0131k etiketli bir faz 2 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131 olan MYR202<\/b>\u2019de, kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda (sirotik hastalar dahil), 2, 5 ve 10 mg BLV\u2019nin tenofovir disoproksil fumarat (TDF) ile kombinasyonu, TDF monoterapisi ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Birincil sonlan\u0131m noktas\u0131, 24. haftada HDV RNA\u2019n\u0131n saptanamamas\u0131 veya 2 log10 \u0130\u00dc\/ml veya daha fazla bir azalma olarak belirlenmi\u015ftir. Hastalar tedavi sonras\u0131nda 24 hafta izlenmi\u015ftir. Yirmi d\u00f6rd\u00fcnc\u00fc haftada birincil sonlan\u0131m noktas\u0131na ula\u015fma oran\u0131, TDF monoterapi kolundaki hastalarda %4, 2 mg BLV+TDF kolundaki hastalarda %54, ,5 mg BLV+TDF kolunda %50, 10 mg kolunda ise %77 olarak bildirilmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>Tedavinin kesilmesi sonras\u0131nda HDV RNA d\u00fczeylerinde \u201crebound\u201d art\u0131\u015flar g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. Tedavi s\u0131ras\u0131nda bilirubin, AST ve ALT de\u011ferlerinde art\u0131\u015f g\u00f6zlenmi\u015f, tedavi ili\u015fkili \u00f6l\u00fcm ger\u00e7ekle\u015fmemi\u015ftir. \u00c7al\u0131\u015fman\u0131n sonucunda, farkl\u0131 kombinasyonlar ve\/veya uzun tedavi s\u00fcrelerinin etkinlik i\u00e7in ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 gerekti\u011fi bildirilmi\u015ftir (76).<\/span><\/p>\nMYR301<\/b> \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, 2 ve 10 mg BLV tedavisi alan grup, tedavi almayan grup ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015f ve 48 hafta sonu\u00e7lar\u0131nda 2 ve 10 mg BLV tedavisi ile virolojik yan\u0131t elde etme oran\u0131 tedavisiz gruba \u00fcst\u00fcn bulunmu\u015ftur. 48 hafta tedavi verilmeyen grup, 10 mg BLV ile tedavi edildi\u011fi, 2 ve 10 mg BLV kollar\u0131n\u0131n ise tedavilerinin 96 haftaya uzat\u0131ld\u0131\u011f\u0131 faz 3 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda ise \u00f6zellikle BLV ile 24. hafta sonunda virolojik ve biyokimyasal yan\u0131t geli\u015ftiremeyen hastalarda daha iyi bir yan\u0131t elde edip edilemeyece\u011fi de ara\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.\u00a0 <\/span>Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, 2 ve 10 mg BLV ile benzer kombine, virolojik ve biyokimyasal yan\u0131t oranlar\u0131 elde edilmi\u015ftir. K\u0131rksekiz haftal\u0131k tedavinin, 2 ve 10 mg BLV kollar\u0131nda 96 haftaya tamamlanmas\u0131 ile virolojik yan\u0131tlar da art\u0131\u015f g\u00f6zlenmi\u015ftir. Yirmi d\u00f6rd\u00fcnc\u00fc haftada virolojik yan\u0131t elde edilemeyen hastalardan: yan\u0131t vermeyenlerin %43\u2019\u00fc ve k\u0131smi yan\u0131t verenlerin %82\u2019si 96. haftada virolojik yan\u0131ta ula\u015fm\u0131\u015ft\u0131r.\u00a0 <\/span>Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, uzun s\u00fcreli BLV tedavisinin iyi tolere edildi\u011fi, ek olarak 24. haftada suboptimal yan\u0131t\u0131 olan hastalarda da tedavi s\u00fcresinin uzat\u0131lmas\u0131n\u0131n virolojik yan\u0131t oran\u0131n\u0131 art\u0131rd\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir (74).<\/p>\nMYR203<\/b> \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, 48 hafta boyunca PEG-IFN-\u03b1 monoterapisi, 2 mg BLV ile PEG-IFN-\u03b1, 5 mg BLV ile PEG-IFN-\u03b1, 2 mg BLV verilmi\u015ftir. Tedavinin sonunda, virolojik yan\u0131t (HDV RNA saptanamayan d\u00fczeyde) s\u0131ras\u0131yla %13, %60, %40, %13 olarak tespit edilmi\u015ftir. En y\u00fcksek virolojik yan\u0131t oran\u0131 2 mg BLV ile PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonunda saptanm\u0131\u015ft\u0131r. Tedavi sonras\u0131ndaki 24 haftal\u0131k tedavisiz takip sonu\u00e7lar\u0131nda ise virolojik yan\u0131t\u0131n devam etme oranlar\u0131 s\u0131ras\u0131yla %0, %53, %27, %0\u2019d\u0131r. HBsAg kayb\u0131 sadece 2 mg BLV\u2019nin PEG-IFN-\u03b1 kombine edildi\u011fi grupta g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015f olup 48. hafta sonundaki oran %20, 72. hafta sonundaki oran ise %26 olarak bildirilmi\u015ftir. BLV bu \u00e7al\u0131\u015fmada iyi tolere edilmi\u015f, hi\u00e7bir hastada yan etki nedeniyle tedavi kesilmesi ger\u00e7ekle\u015fmemi\u015ftir (77).<\/p>\n
MYR204 <\/b>\u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, kronik HDV infeksiyonu olan (kompanse sirotikler dahil) hastalar 48 hafta boyunca PEG-IFN-\u03b1 monoterapisi, 48 hafta boyunca PEG-IFN-\u03b1 + BLV (2 veya 10 mg) kombine tedavisini takiben 48 hafta BLV monoterapisi ve 96 hafta boyunca 10 mg BLV monoterapisi alacak \u015fekilde randomize edilmi\u015ftir. Tedavi bitimini takiben 48. hafta sonunda HDV RNA negatifli\u011fi PEG-IFN-\u03b1 grubundaki hastalar\u0131n %25\u2019inde, 2 mg BLV+PEG-IFN-\u03b1 grubundaki hastalar\u0131n %26\u2019s\u0131nda, 10 mg BLV+PEG-IFN-\u03b1 grubundaki hastalar\u0131n %46\u2019s\u0131nda ve 10 mg BLV grubundaki hastalar\u0131n %12\u2019sinde saptanm\u0131\u015ft\u0131r (78).<\/p>\n
Bir ba\u015fka faz 2 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, PEG-IFN-\u03b1 monoterapisi, BLV (2, 5, 10 mg) + PEG-IFN-\u03b1 \u00a0 <\/span>kombinasyonu, BLV 2 mg monoterapisi, BLV (5 mg)+TDF kombinasyonu ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015f, 48 haftal\u0131k tedaviyi takiben 24. haftal\u0131k takip sonu\u00e7lar\u0131nda en y\u00fcksek virolojik yan\u0131t oran\u0131 %53 ile BLV (2 mg) + PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonunda izlenmi\u015ftir. Hi\u00e7bir tedavi grubunda tedavi kesmeyi gerektirecek nitelikte ciddi bir yan etki g\u00f6r\u00fclmemi\u015ftir. BLV verilen tedavi gruplar\u0131nda en s\u0131k g\u00f6r\u00fclen yan etki serum bilirubin de\u011ferlerinde art\u0131\u015f olup bu art\u0131\u015f en y\u00fcksek oranda 10 mg BLV alan grupta g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr (80).<\/p>\n
\nGer\u00e7ek Ya\u015fam Verileri<\/i><\/b><\/p>\n
Temmuz 2020\u2019de, Avrupa ila\u00e7 Ajans\u0131 (European Medicines Agency \u2013 EMA) onay\u0131 ile Avrupa\u2019da kompanse karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 olan HDV hastalar\u0131nda erken eri\u015fim program\u0131 ile kullan\u0131ma giren BLV (2 mg), Avrupa\u2019daki klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n sonucunda Temmuz 2023 itibariyle \u00fc\u00e7 ya\u015f ve \u00fczeri, on kilogram\u0131 ge\u00e7mi\u015f \u00e7ocuklar\u0131 da i\u00e7ine alacak \u015fekilde onay alm\u0131\u015ft\u0131r (81).<\/p>\n
Fransa\u2019da y\u00fcr\u00fct\u00fclen erken eri\u015fim program\u0131 kapsam\u0131nda, kronik HDV infeksiyonu olan hastalar (kompanse sirotik hastalar\u0131n oran\u0131 %63) aras\u0131nda bir gruba BLV 2 mg\/g\u00fcn monoterapisi (n=77) verilirken di\u011fer gruba BLV 2 mg\/g\u00fcn ile PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonu (n=68) verilerek virolojik yan\u0131t oranlar\u0131 (HDV RNA\u2019n\u0131n tespit edilememesi veya ba\u015flang\u0131\u00e7 \u200b\u200bseviyesinden \u22652 log \u0130\u00dc d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fc) de\u011ferlendirilmi\u015f; 24. haftada oranlar s\u0131ras\u0131yla %52 ve %84, 48. haftada ise %68 ve %94 olarak bildirilmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>En s\u0131k g\u00f6zlenen laboratuvar anormalli\u011fi iki grup i\u00e7in de bilirubin de\u011ferlerindeki art\u0131\u015ft\u0131r. BLV monoterapi grubunda iki (rektal kanser, asit nedenli, BLV+ PEG-IFN-\u03b1 grubunda ise 3 (asit, varis kanamas\u0131 nedenli) hastada tedavi sonland\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. \u00c7al\u0131\u015fmada hi\u00e7bir hastada \u00f6l\u00fcm g\u00f6r\u00fclmemi\u015ftir. (82).<\/p>\n\u0130talya\u2019da yap\u0131lan prospektif kohort \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, ciddi portal hipertansiyonu olan kompanse sirotik 18 hastaya ait 48 hafta s\u00fcreyle BLV monoterapisi verilmi\u015f olup hastalar virolojik yan\u0131t ve yan etkiler a\u00e7\u0131s\u0131ndan izlenmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>K\u0131rk sekiz hafta sonunda hastalar\u0131n %78\u2019inde \u22652 log HDV RNA d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fc, %23\u2019\u00fcnde HDV RNA\u2019n\u0131n saptanamaz d\u00fczeylere inmesi sa\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r. Protrombin zaman\u0131, trombosit say\u0131s\u0131 tedavinin ilk 48 haftas\u0131nda de\u011fi\u015fme g\u00f6stermemi\u015f olmakla birlikte, AST, GGT de\u011ferlerinde d\u00fczelme, alb\u00fcmin de\u011ferlerinde art\u0131\u015f ve karaci\u011fer sertli\u011fi de\u011ferlerinde azalma g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr (16.4 kPa,13.7 kPa). Tedavi s\u00fcresince hi\u00e7bir hastada dekompanse siroz veya HSK geli\u015fmedi\u011fi bildirilmi\u015ftir. Ayr\u0131ca, yan etki nedeniyle hastalar\u0131n hi\u00e7birinde ila\u00e7 kesilmemi\u015f ve bilirubin de\u011ferlerinde ba\u015flang\u0131\u00e7 de\u011ferine g\u00f6re art\u0131\u015f g\u00f6zlenmemi\u015ftir (ba\u015flang\u0131\u00e7 bilirubin de\u011ferleri hastalar\u0131n hepsinde normalin \u00fczerindedir). Bu ciddi portal hipertansiyonu olan kompanse sirotik hasta grubunda BLV 2 mg monoterapisinin iyi tolere edildi\u011fi bildirilmi\u015ftir (83).<\/p>\nAvusturya ger\u00e7ek ya\u015fam verisinde, 23 kronik HDV infeksiyonu olan (kompanse sirotik hastalar dahil) hastaya BLV monoterapisi ba\u015flanm\u0131\u015ft\u0131r. \u00c7al\u0131\u015fmada, bir hasta hari\u00e7 t\u00fcm hastalar\u0131n g\u00f6\u00e7men oldu\u011fu, bunlardan be\u015finin T\u00fcrk k\u00f6kenli oldu\u011fu belirtilmi\u015ftir. Yirmi d\u00f6rd\u00fcnc\u00fc haftada BLV monoterapisiyle virolojik yan\u0131t elde edilen hastalarda BLV monoterapisine devam edilmi\u015f, HDV RNA d\u00fczeyi \u00fc\u00e7 farkl\u0131 \u00f6l\u00e7\u00fcmde tespit s\u0131n\u0131r\u0131n\u0131n alt\u0131ndaysa tedavinin sonland\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir. Yirmi d\u00f6rd\u00fcnc\u00fc ile 48. haftalar aras\u0131nda HDV RNA d\u00fczeyinde ilave d\u00fc\u015f\u00fc\u015f saptanmayan sekiz hastan\u0131n tedavisine, yan\u0131t s\u0131n\u0131fland\u0131rmas\u0131ndan ba\u011f\u0131ms\u0131z olarak hastalarda PEG-IFN eklenmesi sonras\u0131 12. haftada HDV RNA d\u00fczeylerinde azalma\u00a0 <\/span>sa\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r. BLV tedavisine devam edilen hastalarda 48 ve 60 hafta sonu virolojik yan\u0131t oranlar\u0131 s\u0131ras\u0131yla %65 ve %69\u2019dur. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada uzun s\u00fcreli BLV monoterapisinin g\u00fcvenli oldu\u011fu ve sirozu olan hastalar da dahil olmak \u00fczere HDV RNA d\u00fczeyini etkili bir \u015fekilde azaltt\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir. Ayr\u0131ca, BLV tedavisinin tek ba\u015f\u0131na veya PEG-IFN-\u03b1 ile birlikte uygulanmas\u0131nda, optimal tedavi s\u00fcresinin belirlenmesi ve tedavinin yan\u0131ta g\u00f6re bireyselle\u015ftirilmesini sa\u011flayacak algoritmalar\u0131n geli\u015ftirilmesi gerekti\u011fi belirtilmi\u015ftir (84).<\/p>\nAlmanya\u2019da 16 hepatoloji merkezinin kat\u0131l\u0131m\u0131yla y\u00fcr\u00fct\u00fclen erken eri\u015fim program\u0131nda, 114 kronik HDV infeksiyonu olan hastaya ait veriler de\u011ferlendirilmi\u015ftir. Bu hastalar\u0131n %52\u2019si kompanse veya dekompanse sirotik, %85\u2019i Kafkas k\u00f6kenli ve %50\u2019si daha \u00f6nce PEG-IFN-\u03b1 tedavisi alm\u0131\u015f bireylerden olu\u015fmaktad\u0131r. BLV monoterapisi alan hastalar\u0131n 24. hafta sonu virolojik yan\u0131t oran\u0131 (HDV RNA saptanamayan d\u00fczeylere inmesi) %58 olarak bildirilmi\u015ftir. Yine 24. haftada HDV RNA d\u00fczeyinde 2 log\u2019luk bir azalma ise hastalar\u0131n %76\u2019s\u0131nda elde edilmi\u015ftir. Hi\u00e7bir hastada HBsAg kayb\u0131 izlenmemi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada yer alan alt\u0131 hastan\u0131n tedavileri sonland\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r ancak bu durum ila\u00e7 ile ili\u015fkilendirilmeyip hepatik yetmezlik, yeni geli\u015fen HSK, vb. klinik nedenlere ba\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r (85).<\/p>\n
\u00c7ok say\u0131da Avrupa \u00fclkesinin kat\u0131ld\u0131\u011f\u0131 SAVE-D \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda yer alan 244 hasta (%85\u2019i Kafkas k\u00f6kenli, %95\u2019i Child-Pugh A evresinde, %54\u2019\u00fcnde \u00f6zofagus varisi, %6\u2019s\u0131nda HSK mevcut) 2 mg\/g\u00fcn dozunda BLV tedavisi alm\u0131\u015f olup medyan tedavi s\u00fcresi 92 (71-96) hafta olarak bildirilmi\u015ftir. Tedavinin 48. haftas\u0131nda virolojik yan\u0131t oran\u0131 %65 iken 96. haftada %79\u2019a y\u00fckselmi\u015ftir. HDV RNA\u2019n\u0131n saptanamayan d\u00fczeylere inme oran\u0131 48. haftan\u0131n sonunda %28, 96. hafta sonunda ise %48\u2019dir. Tedavi boyunca, AST, GGT, alb\u00fcmin de\u011ferleri ile karaci\u011fer sertli\u011fi \u00f6l\u00e7\u00fcmleri izlenmi\u015f ve t\u00fcm de\u011ferlerde anlaml\u0131 d\u00fczeyde d\u00fczelme g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. Tedavinin 96. haftas\u0131n\u0131n sonunda k\u00fcm\u00fclatif de-novo HSK ve dekompansasyon riski s\u0131ras\u0131yla %3 ve %2.8 olarak raporlanm\u0131\u015ft\u0131r. Hastalar\u0131n %10\u2019unda bilirubin y\u00fckselmesinden ba\u011f\u0131ms\u0131z olarak hafif ve ge\u00e7ici ka\u015f\u0131nt\u0131 bildirilmi\u015ftir. Bir hasta tedaviyi 24. Haftan\u0131n sonunda b\u0131rakmak zorunda kalm\u0131\u015f, ancak bu hastada da 24. hafta sonunda virolojik yan\u0131t elde edilmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fma, 96 haftaya kadar uygulanan BLV 2 mg\/g\u00fcn monoterapisinin HDV\u2019ye ba\u011fl\u0131 sirozu olan hastalarda g\u00fcvenli ve etkili oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir (86). <\/span><\/p>\nAlmanya, Avusturya ve \u0130talya\u2019dan sa\u011flanan ortak ger\u00e7ek ya\u015fam verisinde, dekompanse sirozu olan 19 hastada BLV monoterapisinin 24. haftas\u0131n\u0131n sonundaki virolojik yan\u0131t oran\u0131 %64 (7\/11), biyokimyasal ve virolojik kombine yan\u0131t oran\u0131 %36 (4\/11) olarak kaydedilmi\u015ftir. Hastalar\u0131n %27\u2019sinde (3\/11) Child-Pugh B\u2019den, Child-Pugh A s\u0131n\u0131f\u0131na ge\u00e7i\u015f sa\u011flanabilmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, hastalara \u201coff-label\u201d olarak BLV tedavisi uygulanm\u0131\u015f, hepatik fonksiyonlarda ve portal hipertansiyon bulgular\u0131nda iyile\u015fme sa\u011fland\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015f ancak bu etkinin t\u00fcm hastalarda g\u00f6r\u00fclmedi\u011fine dikkat \u00e7ekilmi\u015ftir (87).<\/p>\n
Sonu\u00e7 olarak, kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda BLV\u2019nin g\u00fcvenli\u011fi ve etkinli\u011fi, sirozu olan hastalar da dahil olmak \u00fczere ger\u00e7ek ya\u015fam verileriyle desteklenmi\u015ftir. BLV tedavisine PEG-IFN-\u03b1 eklenmesinin HBsAg kayb\u0131 a\u00e7\u0131s\u0131ndan faydal\u0131 olabilece\u011fi, uzun s\u00fcreli BLV monoterapisinin ise sirozu olan hastalarda dekompanzasyon riskini azaltabilece\u011fi g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde di\u011fer tedavi se\u00e7eneklerinin onaylanmas\u0131 beklenmekle birlikte, Avrupa \u00fclkeleri i\u00e7in 2 mg BLV tedavisi, HDV infeksiyonunda onaylanm\u0131\u015f tek se\u00e7enek olarak \u00f6ne \u00e7\u0131kmaktad\u0131r (88).<\/p>\n
N\u00fckleozid\/N\u00fckleotid Analoglar\u0131<\/h3>\n
Son yirmi y\u0131ld\u0131r yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalar, NA\u2019lar\u0131n hem monoterapi olarak hem de IFN-\u03b1 ile kombinasyon halinde kullan\u0131ld\u0131klar\u0131nda, HDV infeksiyonunun kontrol\u00fc a\u00e7\u0131s\u0131ndan d\u00fc\u015f\u00fck etkinli\u011fe sahip olduklar\u0131n\u0131 ortaya koymu\u015ftur (62,68,89,90). Benzer \u015fekilde, PEG-IFN-\u03b1 ile kombinasyon halinde verildiklerinde de virolojik yan\u0131t oranlar\u0131nda art\u0131\u015f izlenmemi\u015ftir; ancak adefovir ile yap\u0131lan kombinasyon, HBsAg d\u00fczeyinde ger\u00e7ekle\u015fen d\u00fc\u015f\u00fc\u015f ile ili\u015fkilendirilmi\u015ftir (68). Bu bulgu, TDF kullan\u0131m\u0131 i\u00e7in do\u011frulanamam\u0131\u015ft\u0131r (62). Di\u011fer yanda, HIV-HDV koinfekte hastalarda yap\u0131lan baz\u0131 istisnai \u00e7al\u0131\u015fmalarda, uzun s\u00fcreli TDF tedavisinin HDV RNA d\u00fczeylerinde d\u00fc\u015f\u00fc\u015f ve karaci\u011fer sertli\u011finde iyile\u015fmeler ile ili\u015fkili oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (91,92). HDV RNA \u00fczerindeki bu etkinin, HBV-HDV\u2019ye do\u011frudan bir antiviral etkiden \u00e7ok, ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131n yeniden d\u00fczenlenmesi yoluyla HDV infeksiyonunun daha iyi kontrol alt\u0131na al\u0131nmas\u0131na olanak sa\u011flamas\u0131 nedeniyle ortaya \u00e7\u0131kabilece\u011fi \u00f6ne s\u00fcr\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr (93). Ancak, bu bulgular k\u00fc\u00e7\u00fck ve retrospektif kohortlara dayanmaktad\u0131r; sonu\u00e7lar\u0131 hen\u00fcz ba\u015fka kohort \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ile do\u011frulanmam\u0131\u015ft\u0131r. Bu nedenle, g\u00fcn\u00fcm\u00fczde NA\u2019lar, kronik HDV infeksiyonunu do\u011frudan hedefleyen antiviral tedavilerin bir par\u00e7as\u0131 olarak g\u00f6r\u00fclmemektedir (1).<\/p>\n
NA\u2019lar, aktif HBV replikasyonu varl\u0131\u011f\u0131 (HBV DNA >2000 \u0130\u00dc\/ml) ve HBV reaktivasyonu olmak \u00fczere iki klinik senaryoda endikedir. \u00d6nemli d\u00fczeyde HBV replikasyonu do\u011frudan karaci\u011fer hasar\u0131na katk\u0131da bulunabilir ve ayr\u0131ca, kronik HDV infeksiyonu olan hastalar\u0131n hastal\u0131k seyrinde olumsuz bir etkiye sahip oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Bu nedenle, HBV DNA inhibisyonu amac\u0131yla NA tedavisi \u00f6nerilmektedir\u00a0 <\/span>(17). HDV ve HBV replikasyon d\u00fczeylerinde zaman i\u00e7erisinde b\u00fcy\u00fck dalgalanmalar meydana gelebilmektedir (53,94). HDV viral y\u00fck\u00fcndeki d\u00fc\u015fmenin yava\u015f olmas\u0131n\u0131n ve klirensin karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n daha ileri evrelerinde ger\u00e7ekle\u015fmesinin, HBV replikasyonunda tekrarlamalar ile ili\u015fkili olabilece\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir (33). Bu nedenle, HBV viremisinin varl\u0131\u011f\u0131ndan ba\u011f\u0131ms\u0131z olarak, t\u00fcm dekompanse hastalara ve serumda tespit edilebilir d\u00fczeyde HBV DNA bulunan kompanse sirozlu hastalara NA tedavisi ba\u015flanmal\u0131d\u0131r (17). Hem HBV hem de HDV\u2019nin hepatositlere giri\u015fini engelleyen ve dolay\u0131s\u0131yla her iki virusun ya\u015fam d\u00f6ng\u00fcs\u00fcne m\u00fcdahale eden BLV tedavisinin kesilmesi durumunda, HBV reaktivasyonu riski bulunmaktad\u0131r (74). Bu nedenle, BLV tedavisi kesildi\u011finde, HBV reaktivasyonu geli\u015firse NA tedavisi ba\u015flanmal\u0131d\u0131r (1).<\/p>\n\u00d6NER\u0130LER<\/h2>\n\n- Kronik HDV infeksiyonuna ba\u011fl\u0131 kompanse karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 olan t\u00fcm hastalar (sirotik\/nonsirotik) PEG-IFN-\u03b1 tedavisi i\u00e7in de\u011ferlendirilmelidir.<\/li>\n
- PEG-IFN-\u03b1 tedavisi 48 hafta s\u00fcreyle uygulanmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- Tedavi s\u00fcreleri, HDV RNA ve HBsAg kineti\u011fine ve tedavi tolerans\u0131na ba\u011fl\u0131 olarak ki\u015fiselle\u015ftirilebilir.<\/li>\n
- Kronik HDV infeksiyonuna ba\u011fl\u0131 kompanse karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 olan t\u00fcm hastalar BLV tedavisi a\u00e7\u0131s\u0131ndan de\u011ferlendirilmelidir.<\/li>\n
- PEG-IFN-\u03b1 intolerans\u0131 veya kontrendikasyonu olmayan hastalarda PEG-IFN-\u03b1 ile BLV kombinasyonu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclebilir.<\/li>\n
- NA\u2019lar, kompanse sirozlu ve serumda tespit edilebilir d\u00fczeyde HBV DNA\u2019s\u0131 bulunan hastalara verilmelidir.<\/li>\n<\/ul>\n
GEL\u0130\u015eT\u0130R\u0130LMEKTE OLAN YEN\u0130 TEDAV\u0130 AJANLARI<\/h2>\nN\u00fckleik Asit Polimerleri<\/h3>\n
N\u00fckleik asit polimerleri (NAP\u2019lar), etki mekanizmalar\u0131 tam ayd\u0131nlat\u0131lmam\u0131\u015f olsa da, HBsAg\u2019nin hidrofobik y\u00fczeyiyle etkile\u015fime giren ve subviral par\u00e7ac\u0131klar\u0131n birle\u015fmesini ve\/veya salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 se\u00e7ici olarak dengesizle\u015ftiren ve h\u00fccre i\u00e7i HBsAg\u2019nin lizozomal yolla par\u00e7alanmas\u0131na yol a\u00e7an amfipatik fosforotioat oligon\u00fckleotidlerdir (\u015eekil 5).<\/p>\n
Kronik HDV infeksiyonu olan (nonsirotik) hastalarda NAP kullan\u0131m\u0131yla ilgili ve randomize olmayan bir faz 2 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, 15 hafta boyunca haftada bir kez 500 mg intraven\u00f6z (\u0130V) REP 2139, bunu takiben 15 hafta boyunca haftada bir kez 250 mg \u0130V REP 2139 ve PEG-IFN-\u03b1 2a subkutan (SC) kombinasyon tedavisi, ard\u0131ndan da 33 hafta boyunca haftada bir kez PEG-IFN-\u03b1 2a monoterapisi uygulanm\u0131\u015ft\u0131r. Toplam 12 hastan\u0131n dahil oldu\u011fu bu \u00e7al\u0131\u015fmada, dokuz hastada tedavi sonunda HDV RNA negatifli\u011fi izlenmi\u015f, bir y\u0131ll\u0131k takip sonunda da dokuz hastan\u0131n virolojik yan\u0131t\u0131n\u0131n devam etti\u011fi bildirilmi\u015ftir. Dokuz hastada HBV DNA negatifli\u011fi izlenirken be\u015f hastada ise HBsAg d\u00fczeylerinin tedavi sonunda 50 \u0130\u00dc\/ml\u2019nin alt\u0131na indi\u011fi saptanm\u0131\u015f ve bir y\u0131ll\u0131k takip sonunda yan\u0131t\u0131n korundu\u011fu g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. Ayr\u0131ca, alt\u0131 hastan\u0131n tedavisinin sonras\u0131nda anti-HBs titrelerinin 10 \u0130\u00dc\u2019ml\u2019nin \u00fczerinde oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>Hastalar aras\u0131nda en s\u0131k bildirilen yan etkiler; anemi, n\u00f6tropeni, trombositopeni ve aminotransferaz de\u011ferlerinde anormallik, bilirubin de\u011ferlerinde y\u00fckselmedir; d\u00f6rt hastada ciddi advers olay izlenmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>Bu \u00e7al\u0131\u015fma sonucunda, REP 2139 ve PEG-IFN-\u03b1 2a kombinasyonunun, nonsirotik kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda yeni bir tedavi se\u00e7ene\u011fi olabilece\u011fi bildirilmi\u015ftir (95). S\u00f6z konusu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n takip s\u00fcresi 3.5 y\u0131la \u00e7\u0131kar\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, 11 hastan\u0131n yedisinde HDV RNA negatifli\u011finin devam etti\u011fi, d\u00f6rt hastada ise HBsAg kayb\u0131n\u0131n korundu\u011fu raporlanm\u0131\u015ft\u0131r. Takip s\u00fcresi boyunca laboratuvar sonu\u00e7lar\u0131nda herhangi bir anormallik izlenmemi\u015f olup HBV-HDV fonksiyonel k\u00fcr\u00fcne ula\u015fan hastalarda karaci\u011fer sertli\u011fi de\u011ferlerinde d\u00fczelme saptanm\u0131\u015ft\u0131r. Az say\u0131da hasta ile ger\u00e7ekle\u015fmesine ra\u011fmen ilk sonu\u00e7lar hem HDV fonksiyonel k\u00fcr\u00fc (tedavi sonu HDV RNA negatifli\u011fi) hem de HBV fonksiyonel k\u00fcr\u00fc (tedavi sonu HBV DNA negatifli\u011fi, HBsAg <0.05 \u0130\u00dc\/ml) a\u00e7\u0131s\u0131ndan umut vericidir (96).<\/p>\nPEG IFN\u03bb<\/h3>\n
Pegile interferon lambda (PEG IFN\u03bb), IFN-\u03b1 ile ayn\u0131 h\u00fccre i\u00e7i sinyal yolunu aktive eder ve benzer biyolojik aktiviteyi korur; ancak hepatositler i\u00e7in daha spesifik bir resept\u00f6r kompleksine ba\u011flanmas\u0131 ve daha az yan etki profiline sahip olmas\u0131 nedeniyle farkl\u0131l\u0131k g\u00f6sterir.<\/p>\n
LIMT-1 <\/b>faz 2 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, 33 hasta PEG IFN\u03bb\u2019n\u0131n 120 \u03bcg ve 180 \u03bcg dozlar\u0131 ile 48 hafta tedavi edilmi\u015f. Tedavinin sonunda HDV RNA d\u00fczeylerinin saptanabilir s\u0131n\u0131r\u0131n alt\u0131na inme oranlar\u0131 120 \u03bcg alan grupta %16, 180 \u03bcg alan grupta ise %36 olarak bildirilmi\u015ftir. Tedavi bitimini izleyen 24. haftan\u0131n sonunda, tedavi yan\u0131t\u0131 al\u0131nan hastalar\u0131n t\u00fcm\u00fcn\u00fcn virolojik yan\u0131tlar\u0131n\u0131 koruduklar\u0131 g\u00f6zlenmi\u015ftir. Hastalarda en s\u0131k g\u00f6zlenen yan etkiler aminotransferaz ve bilirubin d\u00fczeylerindeki art\u0131\u015ft\u0131r. Hastalar\u0131n %51\u2019inde doz ayarlamas\u0131, tedaviye ara verme ve sonland\u0131rmay\u0131 gerektirecek ciddi yan etkiler g\u00f6zlenmi\u015ftir. Her iki tedavi grubunda da hastalar\u0131n %25\u2019inin mevcut yan etkiler nedeniyle ilac\u0131 b\u0131rakmak zorunda kald\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir. PEG IFN\u03bb\u2019n\u0131n faz 3 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131 olan LIMT-2<\/b>, d\u00f6rt hastada hepatobilyer yan etkilere ba\u011fl\u0131 karaci\u011fer dekompanzasyonu geli\u015fmesi nedeniyle, 7 Eyl\u00fcl 2023 tarihinde durdurulmu\u015ftur (97, 98).<\/p>\nLonafarnib<\/h3>\n
Lonafarnib (LNF), HDV infeksiyonunda farnesiltransferaz aktivitesini inhibe ederek viryon birle\u015fimi i\u00e7in zorunlu olan uzun form hepatit D antijeninin (L-HDAg\u2019nin) farnesilasyonunu engeller (\u015eekil 5).<\/p>\n
LOWR HDV-1<\/b> \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131lan tedavi gruplar\u0131; LNF 400 mg oral (PO) 12 hafta, LNF 600 mg 12 hafta, LNF 300 mg 5 hafta, LNF 200 mg + PEG-IFN-\u03b1 180 \u03bcg haftada bir kez 8 hafta ve LNF 200 mg + ritonavir (RTV) 100 mg 8 hafta \u015feklindedir. \u00c7al\u0131\u015fmada tolerans ve etkinlik de\u011ferlendirilmi\u015ftir. Artan LNF dozlar\u0131n\u0131n, daha g\u00fc\u00e7l\u00fc HDV RNA d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fc ile ili\u015fkili oldu\u011fu; ancak daha y\u00fcksek dozlarda ishal, bulant\u0131, kusma, anoreksi ve kilo kayb\u0131 gibi daha \u015fiddetli yan etkilerin g\u00f6zlemlendi\u011fi bildirilmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmayla, maj\u00f6r LNF metabolize edici enzim olan sitokrom P450 3A4\u2019\u00fc inhibe eden RTV\u2019nin eklenmesiyle daha d\u00fc\u015f\u00fck LNF dozlar\u0131n\u0131n kullan\u0131labilece\u011fi, bunun da istenmeyen olaylar\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalt\u0131rken antiviral etkinli\u011fi korunmaya yard\u0131mc\u0131 olabilece\u011fi bildirilmi\u015ftir (99).<\/p>\n
LOWR HDV-2<\/b> \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda ise farkl\u0131 dozlarda LNF (y\u00fcksek ve d\u00fc\u015f\u00fck doz) RTV kombine edilerek 2 ayr\u0131 tedavi grubuna verilmi\u015f, bir di\u011fer tedavi grubuna ise d\u00fc\u015f\u00fck doz LNF ve PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonu uygulanm\u0131\u015ft\u0131r. B\u00f6ylelikle hem LNF i\u00e7in optimum dozun belirlenmesi hem de PEG-IFN-\u03b1 eklenmesinin tedavi etkinli\u011fine getirece\u011fi katk\u0131 ara\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. LNF 50 mg g\u00fcnde 2 kez (BID) + RTV tedavisi verilen 13 hastan\u0131n alt\u0131s\u0131nda (%46), LNF (50 veya 25 mg BID + RTV) ve PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonu ile tedavi edilen dokuz hastan\u0131n sekizinde (%89) virolojik yan\u0131t elde edilmi\u015ftir. Y\u00fcksek doz LNF alan hastalar\u0131n %49\u2019unda, d\u00fc\u015f\u00fck doz LNF alan hastalar\u0131n ise %22\u2019sinde 2. ve 3. derece gastrointestinal advers olaylar meydana gelmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonucunda, RTV ile desteklenen LNF\u2019nin oral tedavi se\u00e7ene\u011fi olarak umut vadetti\u011fi ve PEG-IFN-\u03b1 eklenmesinin virolojik yan\u0131t oran\u0131n\u0131 art\u0131rd\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir (100).<\/p>\n
D-LIVR<\/b> faz 3 \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, 407 hasta randomize \u015fekilde plasebo, LNF-RTV 50 mg, LNF-RTV 50 mg + PEG-IFN-\u03b1 ve PEG-IFN-\u03b1 olarak d\u00f6rt gruba ayr\u0131lm\u0131\u015f ve 48 hafta boyunca tedavi edilmi\u015flerdir. Tedavi gruplar\u0131nda \u22652 log HDV RNA azalmas\u0131 olarak tan\u0131mlanan virolojik yan\u0131t oran\u0131 s\u0131ras\u0131yla %3.8, %14.6, %32 ve %36.5 olarak raporlanm\u0131\u015ft\u0131r. Virolojik ve biyokimyasal yan\u0131t\u0131n birlikte elde edilme oranlar\u0131 ise s\u0131ras\u0131yla %1.9, %10.1, %19.2 ve\u00a0 <\/span>%9.6\u2019d\u0131r. Histolojik iyile\u015fme (fibroz k\u00f6t\u00fcle\u015fmesi olmaks\u0131z\u0131n hepatik aktivite indeksinde \u22652 puanl\u0131k d\u00fczelme) hastalar\u0131n s\u0131ras\u0131yla %28, %33, %53 ve %38\u2019inde g\u00f6zlenmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonucunda, LNF ve PEG-IFN-\u03b1\u2019n\u0131n kombinasyon halinde uyguland\u0131\u011f\u0131 grupta hem virolojik hem de biyokimyasal yan\u0131t\u0131n beraber elde edilme oran\u0131, ayr\u0131ca histolojik iyile\u015fme oran\u0131 en y\u00fcksek olarak saptanm\u0131\u015ft\u0131r. Tedaviyle ili\u015fkili ortaya \u00e7\u0131kan istenmeyen olaylar\u0131n s\u0131kl\u0131\u011f\u0131 s\u0131ras\u0131yla %4, %8, %14 ve %10 olarak bildirilmi\u015ftir. Doz azalt\u0131m\u0131 gereken hastalar\u0131n oranlar\u0131 ise %0, %26, %52 ve %44 \u015feklindedir. \u00c7al\u0131\u015fma s\u00fcrecinde d\u00f6rt hasta hayat\u0131n\u0131 kaybetmi\u015ftir; bunlardan ikisi PEG-IFN-\u03b1 monoterapi olarak alan grupta olup \u00f6l\u00fcmlerin tedavi ili\u015fkili oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir. Di\u011fer iki \u00f6l\u00fcm LNF monoterapi ve LNF + PEG-IFN-\u03b1 kombinasyonu verilen iki grupta ger\u00e7ekle\u015fmi\u015ftir (101).<\/p>\nBir ba\u015fka \u00e7al\u0131\u015fmada, LNF (50 mg) \/ RTV (100 mg) BID tedavisinin, haftada bir kez uygulanan PEG IFN\u03bb (24 hafta boyunca 180 mcg) ile kombinasyonu de\u011ferlendirilmi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada tedavi sonu\u00a0 <\/span>11 hastada (%42) HDV RNA saptanmayan d\u00fczeylere gerilemi\u015f, %96\u2019s\u0131nda HDV RNA\u2019da >2 log \u00a0 <\/span>azalma elde edilmi\u015ftir. Ancak \u00f6zellikle gastrointestinal yan etkiler belirgin olup d\u00f6rt hastada tedavinin kesilmesine yol a\u00e7m\u0131\u015ft\u0131r (102).<\/p>\nT\u00fcm bu \u00e7al\u0131\u015fmalar de\u011ferlendirildi\u011finde, LNF\u2019nin monoterapi ve PEG-IFN-\u03b1 ile kombine tedavide ba\u015far\u0131l\u0131 sonu\u00e7lar elde etmesi ve oral uygulama kolayl\u0131\u011f\u0131 nedeniyle, kronik HDV infeksiyonu tedavisi i\u00e7in bir se\u00e7enek olabilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir. Ancak g\u00fcvenilirli\u011fini de\u011ferlendirmek i\u00e7in daha fazla say\u0131da hasta ile yap\u0131lm\u0131\u015f, uzun s\u00fcreli takip verilerine sahip \u00e7al\u0131\u015fmalara ihtiya\u00e7 vard\u0131r. HDV tedavisindeki ila\u00e7 hedefleri \u015eekil 5\u2019te sunulmu\u015ftur (103).<\/p>\n
Tedavi Sonlan\u0131m Noktalar\u0131<\/b><\/p>\n
Kronik HDV infeksiyonu tedavisinde ideal sonlan\u0131m noktas\u0131, HBsAg kayb\u0131n\u0131n sa\u011flanmas\u0131d\u0131r. HBsAg pozitif hastalarda ise karaci\u011fer biyopsisi ile karaci\u011ferde HDV RNA replikasyonun olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermek alternatif bir sonlan\u0131m noktas\u0131d\u0131r; ancak bu yakla\u015f\u0131m biyopsi gerektirdi\u011finden klinik olarak uygulanabilir de\u011fildir. Daha pratik ve yayg\u0131n olarak tercih edilen birincil sonlan\u0131m noktas\u0131; tedavi s\u0131ras\u0131nda, tedavi sonunda ve tedavi kesildikten 24 hafta sonra, duyarl\u0131 ve spesifik bir PCR testiyle, serum veya plazmada HDV RNA\u2019n\u0131n tespit s\u0131n\u0131r\u0131n\u0131n alt\u0131nda oldu\u011funu g\u00f6stermektir. Ancak, IFN tabanl\u0131 tedavilerden sonra ge\u00e7 d\u00f6nem virolojik n\u00fcks riski y\u00fcksek oldu\u011fundan, tedaviden sonra kal\u0131c\u0131 bir yan\u0131t al\u0131nd\u0131\u011f\u0131ndan emin olabilmek i\u00e7in, HDV RNA\u2019n\u0131n 24 haftadan uzun bir s\u00fcre tespit s\u0131n\u0131r\u0131n\u0131n alt\u0131nda oldu\u011fu do\u011frulanmal\u0131d\u0131r. Bir di\u011fer kabul edilebilir sonlan\u0131m noktas\u0131, ALT d\u00fczeyinin normalle\u015fmesiyle birlikte \u22652 log \u0130\u00dc\/ml HDV RNA d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcn sa\u011flanmas\u0131d\u0131r. IFN ve PEG-IFN-\u03b1 tedavileriyle sa\u011flanan virolojik yan\u0131t oranlar\u0131 Tablo 3\u2019te, yeni anti-HDV tedavilerinin klinik denemelerindeki birincil sonlan\u0131m noktalar\u0131 Tablo 4\u2019te sunulmu\u015ftur (98).<\/p>\n
TEDAV\u0130 TAK\u0130B\u0130NDE KULLANILAN G\u00d6STERGELER<\/h2>\nVirolojik G\u00f6stergelerin Monit\u00f6rizasyonu<\/h3>\n
HDV RNA<\/i><\/b><\/p>\n
HDV infeksiyonunun tedavisinin birincil hedefi HDV replikasyonunu azaltmakt\u0131r. Bu nedenle, viral y\u00fck, iyi standardize edilmi\u015f ve do\u011frulanm\u0131\u015f ger\u00e7ek zamanl\u0131 molek\u00fcler analizler kullan\u0131larak, ayn\u0131 laboratuvar ve ayn\u0131 analizle tedavi s\u0131ras\u0131nda 6 ayda bir test edilmelidir (50).\u00a0 <\/span>Ayr\u0131ca, klinik olarak gerekli oldu\u011funda (\u00f6rne\u011fin, daha \u00f6nce yan\u0131t\u0131 olan bir hastada ALT alevlenmeleri durumunda) test edilebilir. PEG-IFN-\u03b1 tedavisinin bitiminden 6 ve 12 ay sonra ve sonras\u0131nda y\u0131ll\u0131k olarak HDV RNA takibi \u00f6nerilmektedir. \u00c7\u00fcnk\u00fc PEG-IFN-\u03b1\u2019dan sonra ge\u00e7 n\u00fcksler 5-8 y\u0131l sonra bile bildirilmi\u015ftir (30,61).<\/p>\nBLV monoterapisi kesildikten sonra, viral y\u00fck daha erken ve daha s\u0131k test edilmelidir. \u00c7\u00fcnk\u00fc hepatitin alevlenmesiyle ili\u015fkili olarak viral replikasyonun tekrarlama riski vard\u0131r ve yeniden BLV tedavisine ba\u015flamak gerekebilir (76).<\/p>\n
HBsAg<\/i><\/b><\/p>\n
PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavinin bir di\u011fer hedefi de HBsAg kayb\u0131d\u0131r (104). Tedavinin kesilmesinden y\u0131llar sonra bile HBsAg kayb\u0131 meydana gelebilece\u011finden, PEG-IFN-\u03b1\u00a0 \u00a0 <\/span>tedavisi s\u0131ras\u0131nda ve tedavi sonras\u0131nda HBsAg test edilmelidir (47). Buna kar\u015f\u0131l\u0131k, BLV tedavisi s\u0131ras\u0131nda HBsAg serum d\u00fczeylerinde de\u011fi\u015fiklik g\u00f6zlenmez (76). Ancak farkl\u0131 \u00e7al\u0131\u015fmalarda spontan HBsAg d\u00fc\u015f\u00fc\u015fleri bildirildi\u011fi i\u00e7in BLV monoterapisi s\u0131ras\u0131nda HBsAg i\u00e7in y\u0131ll\u0131k takip \u00f6nerilebilir (53,94).<\/p>\nHBV DNA<\/i><\/b><\/p>\n
PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 antiviral alan ve NA kullanmayan hastalarda HBV DNA d\u00fczeyi her 6 ayda bir test edilmelidir. \u00c7\u00fcnk\u00fc HBV-HDV bask\u0131nl\u0131k modelleri zamanla de\u011fi\u015febilir (33). BLV\u2019nin kesilmesi ise HBV replikasyonuna yol a\u00e7abilece\u011finden, NA tedavisi almayan hastalarda BLV kesildikten sonra HBV DNA d\u00fczeyinin takibi \u00f6nerilmektedir (1).<\/p>\n
Yeni HBV g\u00f6stergeleri<\/i><\/b><\/p>\n
Antiviral tedavi s\u0131ras\u0131nda serum HBcrAg ve HBV RNA d\u00fczeylerinin takibinin rol\u00fc de\u011ferlendirilmektedir; bu g\u00f6stergelerin takibi g\u00fcncel klinik uygulamada \u00f6nerilmemektedir (55).<\/p>\n
Biyokimyasal G\u00f6stergelerin Monit\u00f6rizasyonu<\/h3>\n
Aminotransferazlar<\/i><\/b><\/p>\n
Tedavi s\u0131ras\u0131nda viral replikasyonun inhibisyonuna paralel \u015fekilde aminotransferaz d\u00fczeylerinde d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fcn olup olmad\u0131\u011f\u0131 de\u011ferlendirilmelidir. Ayr\u0131ca PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavi s\u0131ras\u0131nda veya sonras\u0131nda ortaya \u00e7\u0131kabilecek ALT alevlenmelerini yakalamak i\u00e7in aminotransferaz takibi zorunludur (1). PEG-IFN-\u03b1 tedavisi boyunca, aminotransferazlar, ilk 12 hafta boyunca her 4 haftada bir ve sonras\u0131nda her 6-8 haftada bir test edilmelidir. PEG-IFN-\u03b1 tedavisi sonras\u0131 24. ve 48. haftalarda aminotransferaz kontrol\u00fc \u00f6nerilir; ek kontroller hastal\u0131\u011f\u0131n evresine g\u00f6re 4., 8. ve 12. haftalarda yap\u0131labilir. BLV kesilmesi durumunda, HDV relaps riski nedeniyle olas\u0131 bir ALT alevlenmesini tespit etmek i\u00e7in ilk 6 ayda izleme gerekebilir (76).<\/p>\n
Tam kan say\u0131m\u0131<\/i><\/b><\/p>\n
PEG-IFN-\u03b1 ile tedavi edilen hastalarda standart programa g\u00f6re tam kan say\u0131m\u0131 yap\u0131lmal\u0131d\u0131r (17). BLV monoterapisi alan hastalarda ise bu tetkik en az 3 ayda bir yap\u0131lmal\u0131d\u0131r. Sirozu olan hastalarda ki\u015fiye \u00f6zel izleme programlar\u0131 gerekebilir (1).<\/p>\n
Karaci\u011fer G\u00f6r\u00fcnt\u00fclemesi<\/h3>\n
Karaci\u011fer sertli\u011fi<\/i><\/b><\/p>\n
PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavi s\u0131ras\u0131nda ve sonras\u0131nda karaci\u011fer sertli\u011fi \u00f6l\u00e7\u00fcmlerinin tan\u0131sal ve \u00f6ng\u00f6r\u00fcc\u00fc de\u011feri hakk\u0131nda veri yoktur. IFN-\u03b1 taraf\u0131ndan ind\u00fcklenen ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k h\u00fccrelerinin artan aktivasyonu nedeniyle karaci\u011fer sertli\u011fi de\u011ferleri tedavi s\u0131ras\u0131nda bile artabilir. \u00c7o\u011fu hastada BLV tedavisinin 24. ve 48. haftalar\u0131ndan sonra, muhtemelen intrahepatik nekroinflamasyonun azalmas\u0131 nedeniyle karaci\u011fer sertli\u011fi de\u011ferlerinin azald\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir (74,76). Ancak bu bulgunun klinik \u00f6nemi belirsizdir. Tedaviden sonra karaci\u011fer sertli\u011fi de\u011ferlerinin test edilmesi, hastal\u0131\u011f\u0131n ilerlemesi hakk\u0131nda yararl\u0131 klinik bilgi sa\u011flayabilir ve yeniden tedavi kararlar\u0131n\u0131 etkileyebilir (1).<\/p>\n
Ultrasonografi<\/i><\/b><\/p>\n
Karaci\u011ferin ultrasonografi ile g\u00f6r\u00fcnt\u00fclenmesi HSK taramas\u0131n\u0131n bir par\u00e7as\u0131 olmal\u0131 ve portal ven ak\u0131m\u0131, dalak b\u00fcy\u00fckl\u00fc\u011f\u00fc ve asit varl\u0131\u011f\u0131 a\u00e7\u0131s\u0131ndan karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n ilerlemesini sistematik olarak izlemek i\u00e7in kullan\u0131lmal\u0131d\u0131r (42).<\/p>\n
Histoloji<\/h3>\n
Karaci\u011fer biyopsisi<\/i><\/b><\/p>\n
Karaci\u011fer histolojisi, tedavi s\u0131ras\u0131nda a\u00e7\u0131klanamayan ALT alevlenmelerinin nedenlerini ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in yararl\u0131 olabilir. \u00c7\u00fcnk\u00fc IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedaviler, kortikosteroidlerle imm\u00fcnos\u00fcpresif tedavi gerektirebilecek otoimm\u00fcn olaylara neden olabilir (68). Klinik yararlar\u0131 s\u0131n\u0131rl\u0131 oldu\u011fundan, klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar\/protokoller d\u0131\u015f\u0131nda d\u00fczenli takip ama\u00e7l\u0131 karaci\u011fer biyopsisi \u00f6nerilmemektedir (1).<\/p>\n
Klinik olaylar<\/i><\/b><\/p>\n
Hastalar, siroz, hepatik dekompansasyon ve HSK geli\u015fimi a\u00e7\u0131s\u0131ndan izlenmelidir (1).<\/p>\n
\u00d6NER\u0130LER<\/h2>\n\n- Kronik HDV infeksiyonunun tedavisi s\u0131ras\u0131nda ve sonras\u0131nda virolojik yan\u0131t belirlenmelidir.<\/li>\n
- Tedavi s\u0131ras\u0131nda 6 ayda bir ve herhangi bir klinik endikasyon halinde HDV RNA d\u00fczeyi test edilmelidir.<\/li>\n
- PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavi alanlarda, tedavi sonunda, tedavi sonras\u0131 6. ve 12. aylarda ve sonras\u0131nda y\u0131ll\u0131k olarak HDV RNA d\u00fczeyi test edilmelidir.<\/li>\n
- BLV kesilmesi durumunda, relaps a\u00e7\u0131s\u0131ndan, tedavi kesildi\u011finde, tedavi sonras\u0131 1., 3., 6. ve 12. aylarda ve sonras\u0131nda y\u0131ll\u0131k olarak HDV RNA d\u00fczeyi test edilmelidir.<\/li>\n
- Tedavi s\u0131ras\u0131nda ve sonras\u0131nda her y\u0131l HBsAg testi yap\u0131lmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavi alanlarda, tedavi s\u0131ras\u0131nda 6 ayda bir, sonras\u0131nda her 12 ayda bir kantitatif HBsAg izlenebilir.<\/li>\n
- NA tedavisi verilmeyen hastalarda her 6 ayda bir HBV DNA d\u00fczeyi test edilmelidir. BLV kesilmesi durumunda daha s\u0131k test edilmesi gerekebilir.<\/li>\n
- Antiviral tedavi s\u0131ras\u0131nda, klinik endikasyon halinde, karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 aktivitesinin biyokimyasal belirte\u00e7leri ve tam kan say\u0131m\u0131 istenmelidir.<\/li>\n
- Karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n evresine ve verilen antiviral tedaviye g\u00f6re biyokimyasal test s\u0131kl\u0131\u011f\u0131 en az 3-6 ayda bir olacak \u015fekilde ayarlanmal\u0131d\u0131r.<\/span><\/li>\n
- PEG-IFN-\u03b1 bazl\u0131 tedavi alanlarda, tedavi sonu, tedavi bitiminden sonra 6. ve 12. aylarda ve sonras\u0131nda y\u0131lda bir biyokimyasal testler yap\u0131lmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- BLV kesilmesi durumunda, biyokimyasal testler tedavi kesildi\u011finde ve tedavi bitiminden sonra 1., 3., 6. ve 12. aylarda veya klinik ihtiyaca g\u00f6re daha s\u0131k yap\u0131lmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- Antiviral tedavi s\u0131ras\u0131nda ve sonras\u0131nda y\u0131ll\u0131k olarak karaci\u011fer sertli\u011fi tayini yap\u0131labilir.<\/li>\n
- Karaci\u011fer biyopsisi, histolojik tan\u0131n\u0131n klinik y\u00f6netime yard\u0131mc\u0131 olaca\u011f\u0131 durumlarda antiviral tedavi s\u0131ras\u0131nda ve\/veya sonras\u0131nda yap\u0131lmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- Hastalar, tedavi s\u0131ras\u0131nda ve sonras\u0131nda karaci\u011ferle ili\u015fkili klinik olaylar\u0131n geli\u015fimi a\u00e7\u0131s\u0131ndan izlenmelidir.<\/li>\n<\/ul>\n
KARAC\u0130\u011eER NAKL\u0130 SONRASI HEPAT\u0130T D N\u00dcKS\u00dcN\u00dc \u00d6NLEMEK \u0130\u00c7\u0130N PROF\u0130LAKT\u0130K STRATEJ\u0130LER<\/h2>\n
Kronik HDV infeksiyonunda, kronik HBV infeksiyonundan farkl\u0131 olarak, karaci\u011fer nakli i\u00e7in en s\u0131k kar\u015f\u0131la\u015f\u0131lan neden HSK\u2019den ziyade karaci\u011fer yetmezli\u011fidir. Avrupa\u2019da son 15 y\u0131lda, kronik HDV infeksiyonuna ba\u011fl\u0131 karaci\u011fer nakli oran\u0131 kronik HBV infeksiyonuna k\u0131yasla daha y\u00fcksektir (s\u0131ras\u0131yla HDV %3, HBV %1). Bu da kronik HDV infeksiyonunda etkili tedavilere olan ihtiyac\u0131n temelini olu\u015fturmaktad\u0131r (104,105). 1980\u2019lerin sonlar\u0131ndan bu yana, olgular\u0131n %70\u2019inden fazlas\u0131nda HDV infeksiyonunun intrahepatik tekrarlamas\u0131na dair ortaya \u00e7\u0131kan kan\u0131tlara ra\u011fmen, sa\u011fkal\u0131m oranlar\u0131 y\u00fcksektir (5 y\u0131ll\u0131k sa\u011fkal\u0131m oran\u0131 %90 HDV, %70 HBV-HCV koinfeksiyonu) (104-108). Nakil sonras\u0131 HDV tekrar\u0131n\u0131 \u00f6nlemek i\u00e7in en iyi profilaktik strateji, hepatit B imm\u00fcnoglobulinin (HBIG\u2019in) y\u00fcksek genetik bariyerli NA ile kombine edilmesiyle uzun s\u00fcreli uygulanmas\u0131na dayanmaktad\u0131r. Nakil sonras\u0131 erken d\u00f6nemdeki optimal HBIG dozu tan\u0131mlanmam\u0131\u015ft\u0131r, merkezlere g\u00f6re de\u011fi\u015febilir. Avrupa Karaci\u011fer ve Ba\u011f\u0131rsak Nakli Derne\u011fi\u2019nin (European Liver and Intestine Transplant Association – ELITA) \u00f6nerisine g\u00f6re nakil sonras\u0131 erken d\u00f6nemden sonra, anti-HBs serum d\u00fczeyleri i\u00e7in >100 \u0130\u00dc\/ml yeterli g\u00f6r\u00fcnmektedir (108). NA\u2019lar aras\u0131nda entekavir ve tenofovir alafenamid tercih edilmelidir (1). Kalsin\u00f6rin inhibit\u00f6rleri ile TDF e\u015f zamanl\u0131 kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda nefrotoksisite riski olu\u015fabilece\u011fi i\u00e7in dikkatli olunmal\u0131d\u0131r (17).<\/p>\n
\u00d6NER\u0130LER<\/h2>\n\n- Kronik HDV infeksiyonu nedeniyle karaci\u011fer nakli yap\u0131lan hastalar, nakilden sonra y\u00fcksek genetik bariyerli NA ile birlikte HBIG almal\u0131d\u0131r.<\/li>\n
- Nakil sonras\u0131 erken d\u00f6nemi takiben (6 ay), anti-HBs serum d\u00fczeylerini >100 \u0130\u00dc\/ml\u2019de tutacak dozda HBIG uygulanmal\u0131d\u0131r.<\/li>\n<\/ul>\n
HDV \u0130NFEKS\u0130YONUNUN \u00d6NLENMES\u0130<\/h2>\n
HDV infeksiyonunun \u00f6nlenmesinin temel dayana\u011f\u0131 HBV\u2019ye kar\u015f\u0131 a\u015f\u0131lamad\u0131r. Anti-HBs pozitif \u015fempanzelerin deneysel HDV infeksiyonuna kar\u015f\u0131 korundu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir (44).\u00a0 <\/span>Kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda, HDV bula\u015fma riskini azaltmak i\u00e7in uyu\u015fturucu kullan\u0131m\u0131n\u0131 ve y\u00fcksek riskli cinsel davran\u0131\u015flar\u0131 azaltmak \u00f6nemlidir (2). Kronik HBV infeksiyonunda HDV infeksiyonunu \u00f6nlemek i\u00e7in a\u015f\u0131 yoktur. Ancak yak\u0131n zamanda yap\u0131lan bir \u00e7al\u0131\u015fmada, HBsAg\u2019nin preS1 alan\u0131n\u0131 ve L-HDAg antijenini i\u00e7eren birincil g\u00fc\u00e7lendirme a\u015f\u0131 stratejisinin, HBV-naif farelerde HDV-HBV koinfeksiyonuna, HBV ile infekte farelerde ise HDV s\u00fcperinfeksiyonuna kar\u015f\u0131 pasif profilaksi sa\u011flamak i\u00e7in kullan\u0131lan antikorlar\u0131 ortaya \u00e7\u0131kard\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir (44, 109).<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"G\u0130R\u0130\u015e \u0130lk defa 2014 y\u0131l\u0131nda T\u00fcrk Klinik Mikrobiyoloji ve \u0130nfeksiyon Hastal\u0131klar\u0131 Derne\u011fi Viral Hepatit \u00c7al\u0131\u015fma Grubu (VH\u00c7G) taraf\u0131ndan yay\u0131mlanan kronik hepatit D virus (HDV) infeksiyonu y\u00f6netimine ili\u015fkin uzla\u015f\u0131 raporunun, son y\u0131llarda kullan\u0131ma giren ve geli\u015ftirilmekte olan yeni tedavi se\u00e7enekleri nedeniyle g\u00fcncellenme ihtiyac\u0131 do\u011fmu\u015ftur. Bu nedenle VH\u00c7G b\u00fcnyesinde bir \u00e7al\u0131\u015fma alt grubu olu\u015fturulmu\u015f; g\u00fcncel literat\u00fcr ve […]<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":30908,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[5147],"tags":[6100,6099,3866],"class_list":["post-30352","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-uzlasi-raporu","tag-bulevirtid","tag-hepatit-delta-virus","tag-pegile-interferon"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30352","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=30352"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30352\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":30971,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/30352\/revisions\/30971"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/30908"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=30352"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=30352"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=30352"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
![\"\"](\"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/KD-5241_SEKIL-1.png\")
<\/a>