{"id":24930,"date":"2022-06-27T09:00:04","date_gmt":"2022-06-27T06:00:04","guid":{"rendered":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/?p=24930"},"modified":"2022-06-28T16:25:53","modified_gmt":"2022-06-28T13:25:53","slug":"pseudomonas-aeruginosa-rezistomu","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/2022\/06\/27\/pseudomonas-aeruginosa-rezistomu\/","title":{"rendered":"Pseudomonas aeruginosa<\/i> Rezistomu ve Epidemik Y\u00fcksek Riskli Klonlar\u0131"},"content":{"rendered":"

PSEUDOMONAS AERUGIONOSA<\/i>\u2019NIN <\/i>TAR\u0130H\u00c7ES\u0130 VE GENEL \u00d6ZELL\u0130KLER\u0130<\/h2>\n

G\u00fcn\u00fcm\u00fczde Pseudomonas aeruginosa<\/i> olarak adland\u0131r\u0131lan bu f\u0131rsat\u00e7\u0131 bakteriyel patojen, k\u00fclt\u00fcr\u00fc s\u0131ras\u0131nda besiyerinde olu\u015fturdu\u011fu karakteristik mavi-ye\u015fil renk nedeniyle tarih boyunca farkl\u0131 isimler alm\u0131\u015ft\u0131r.\u00a0<\/span><\/p>\n

S\u00e9dillot<\/i>, 1850 y\u0131l\u0131nda cerrahi \u00f6rt\u00fclerde olu\u015fan renk de\u011fi\u015fikli\u011finin bir etkenle ili\u015fkili oldu\u011funu g\u00f6zlemleyen ilk ara\u015ft\u0131rmac\u0131 olmu\u015ftur. Fordos, 1860 y\u0131l\u0131nda bu mavi renk de\u011fi\u015fikli\u011finin bir pigmentten kaynakland\u0131\u011f\u0131n\u0131 ilk ortaya koyan ara\u015ft\u0131rmac\u0131d\u0131r. 1862 y\u0131l\u0131nda Lucke, bu pigmenti \u00e7ubuk \u015feklindeki mikroorganizmalarla ili\u015fkilendiren ilk ki\u015fi olmu\u015ftur. P. aeruginosa<\/i>, 1882 y\u0131l\u0131nda Gessard\u2019\u0131n \u201cBandajlar\u0131n Mavi ve Ye\u015fil Renkleri \u00dczerine\u201d ba\u015fl\u0131kl\u0131 yay\u0131n\u0131 ile iki hastan\u0131n mavimsi ye\u015fil irinli kutan\u00f6z yaralar\u0131ndan organizman\u0131n saf k\u00fclt\u00fcr \u015feklinde \u00fcredi\u011fini bildirmesine kadar izole edilememi\u015ftir. 1889 ve 1894 y\u0131llar\u0131 aras\u0131nda yay\u0131mlanan birka\u00e7 makalede, P. aeruginosa <\/i>(Bacillus pyocyaneus<\/i>) hastalar\u0131n yaralar\u0131nda mavi-ye\u015fil p\u00fcr\u00fclan ak\u0131nt\u0131n\u0131n nedeni olarak tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r. Akut veya kronik infeksiyona yol a\u00e7an P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n tan\u0131mlanmas\u0131 ve yay\u0131lma yollar\u0131 hakk\u0131nda daha kapsaml\u0131 bilgilerin verildi\u011fi \u00e7al\u0131\u015fma ise Freeman taraf\u0131ndan 1916 tarihinde yay\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r (1).<\/p>\n

P. aeruginosa;<\/i> nemli ortamlarda ya\u015fayabilen, bir ucunda tek veya nadiren 2-3 adet kam\u00e7\u0131s\u0131 ile c\u0327ok hareketli olan, tek, ikili veya bazen k\u0131sa zincirler halinde bulunan Gram-negatif bir basildir. Besin gereksinimi \u00e7ok az olup standart buyyon, %5 koyun kan\u0131 ic\u0327eren triptik soy agar, Columbia agar, \u00e7ikolata agar ve MacConkey agar gibi kat\u0131 besiyerlerinde kolayca u\u0308reyebilir.\u00a0 <\/span>Kat\u0131 besiyerinde koloni kenarlar\u0131ndan lokalize yay\u0131lma e\u011filimi g\u00f6sterir, ye\u015fil ve floresan pigment \u00fcretimi ve meyve kokusu gibi karakteristik \u00f6zelliklere sahiptir. \u0130lk izolasyon sonras\u0131nda, solunum sekresyonlar\u0131nda s\u0131kl\u0131kla kolonize olarak yerle\u015febilmektedir.\u00a0 <\/span>Farkl\u0131 \u00e7evresel ortamlarda bulunabilen bir organizmad\u0131r. Bitkiler, hayvanlar ve insanlar dahil olmak \u00fczere \u00e7e\u015fitli canl\u0131 kaynaklardan izole edilebilir. Minimum beslenme gereksinimi ile hayatta kalma ve \u00e7e\u015fitli fiziksel ko\u015fullar\u0131 tolere etme yetene\u011fi, P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n hem toplumsal alanlarda hem de hastane ortamlar\u0131nda uzun s\u00fcreli ya\u015famas\u0131na olanak sa\u011flamaktad\u0131r. Solunum yoluna ait tedavi ekipmanlar\u0131, antiseptikler, sabun, lavabo, paspas, ila\u00e7 ve fizyoterapi-hidroterapi havuzlar\u0131 dahil olmak \u00fczere hastane ortam\u0131nda bulunan \u00e7e\u015fitli kaynaklardan izole edilebilmektedir. Hastane d\u0131\u015f\u0131 ortamlarda ise; y\u00fczme havuzlar\u0131nda, s\u0131cak su banyo k\u00fcvetlerinde, kontakt lens \u00e7\u00f6zeltisinde ve toprakta kolayl\u0131kla saptanabilmektedir. Do\u011fada geni\u015f da\u011f\u0131l\u0131m\u0131 ve toplum kaynakl\u0131 infeksiyon olu\u015fturma potansiyeli olmas\u0131na ra\u011fmen, P. aeruginosa<\/i> ile ili\u015fkili ciddi infeksiyonlar genellikle hastane kaynakl\u0131d\u0131r (2).\u00a0<\/span><\/p>\n

Son zamanlarda, \u00e7ok ilaca diren\u00e7li (\u00c7\u0130D) ve yayg\u0131n ila\u00e7 diren\u00e7li (Y\u0130D) P. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131n\u0131n ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131n\u0131n ve yay\u0131lmas\u0131n\u0131n k\u00fcresel halk sa\u011fl\u0131\u011f\u0131 a\u00e7\u0131s\u0131ndan tehdit olu\u015fturarak endi\u015fe verici hale gelmesinin birka\u00e7 ana nedeni bulunmaktad\u0131r. \u00d6ncelikle, P. aeruginosa<\/i>, \u00f6zellikle hastanelerde bulunan ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131 zay\u0131flam\u0131\u015f hastalarda ciddi infeksiyonlara neden olmaktad\u0131r. Di\u011fer yanda antimikrobiyal direnci yayma konusunda ola\u011fan\u00fcst\u00fc bir kapasiteye sahiptirler ve P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n y\u00fcksek riskli klonlar\u0131 d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda h\u0131zl\u0131 bir \u015fekilde yay\u0131lmaktad\u0131r (3).\u00a0<\/span><\/p>\n

P<\/i><\/span>. aeruginosa <\/i>izolatlar\u0131 aras\u0131nda kombine direncin s\u0131k oldu\u011fu bilinmektedir. Avrupa Hastal\u0131k \u00d6nleme ve Kontrol Merkezi (\u201cEuropean Centre for Disease Prevention and Control \u2013 ECDC\u201d) taraf\u0131ndan 2015 y\u0131l\u0131nda P. aeruginosa <\/i>izolatlar\u0131n\u0131n %13.7\u2019sinin en az \u00fc\u00e7 ve %5.5\u2019inin ise en az be\u015f antimikrobiyal ila\u00e7 grubuna kar\u015f\u0131 diren\u00e7li oldu\u011funu bildirilmi\u015ftir. Terap\u00f6tik alternatiflerin olmamas\u0131, antibiyotiklere diren\u00e7li bu bakterilerin neden oldu\u011fu infeksiyonlar\u0131n morbidite ve mortalite a\u00e7\u0131s\u0131ndan d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda \u00f6nemli bir tehdit olu\u015fturdu\u011fu anlam\u0131na gelmektedir. ECDC\u2019nin 2015 y\u0131l\u0131 verilerine g\u00f6re, P. aeruginosa<\/i>; pn\u00f6monilerin %30\u2019undan, idrar yolu infeksiyonlar\u0131n\u0131n %19\u2019undan ve kan dola\u015f\u0131m\u0131 infeksiyonlar\u0131n\u0131n %10\u2019undan sorumludur (4).\u00a0 <\/span>D\u00fcnya Sa\u011fl\u0131k \u00d6rg\u00fct\u00fc (DS\u00d6) 2017 y\u0131l\u0131nda yay\u0131mlanan raporunda bu patojen i\u00e7in yeni antibiyotiklere acil olarak ihtiya\u00e7 duyuldu\u011funu bildirmi\u015ftir (5).<\/p>\n

PSEUDOMONAS AERUGINOSA <\/i>REZ\u0130STOMU<\/h2>\n

P. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131; \u00e7oklu kromozomal determinantlar\u0131n\u0131n yan\u0131 s\u0131ra intrensek ve adaptif diren\u00e7le ilgili karma\u015f\u0131k d\u00fczenleyici yollar da dahil olmak \u00fczere dikkate de\u011fer bir\u00e7ok antibiyotik diren\u00e7 mekanizmas\u0131na sahiptir. Bu mekanizmalar a\u015fa\u011f\u0131da ba\u015fl\u0131klar halinde verilmi\u015ftir.\u00a0<\/span><\/p>\n

\u0130ntrensek (Do\u011fal) Rezistom\u00a0<\/span><\/h3>\n
\"\"<\/a>

Tablo 1.<\/strong> P. aeruginosa<\/i> \u0130ntrensek Rezistom \u00dczerinde Rol Oynayan Ba\u015fl\u0131ca Genler<\/p><\/div>\n

P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n di\u011fer Gram-negatif mikroorganizmalara k\u0131yasla do\u011fal rezistom \u00fczerinde b\u00fcy\u00fck etkiye sahip oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclen mekanizmalar\u0131 bulunmaktad\u0131r. Bu mekanizmalar; ind\u00fcklenebilir AmpC sefalosporinaz ekspresyonu gibi antibiyotikleri inaktive eden enzimlerin sentezlenmesi, temel (MexAB-OprM) ve ind\u00fcklenebilir (MexXY) d\u0131\u015fa at\u0131m pompas\u0131 \u00fcretimi ve d\u00fc\u015f\u00fck d\u0131\u015f membran ge\u00e7irgenli\u011fidir (Tablo 1) (6).\u00a0<\/span><\/p>\n

Antibiyotikleri \u0130naktive Eden Enzimler:<\/i><\/b><\/span> <\/b>Antibiyotikleri par\u00e7alayan veya yap\u0131lar\u0131n\u0131 bozan antibiyotik inaktive edici enzimlerin \u00fcretimi, bakterilerdeki en \u00f6nemli do\u011fal diren\u00e7 mekanizmalar\u0131ndan biridir. <\/span>\u03b2-<\/span>laktam ve aminoglikozid gibi antibiyotikleri modifiye eden bir\u00e7ok enzim P. aeruginosa <\/i>taraf\u0131ndan yayg\u0131n olarak \u00fcretilmektedir. Antibiyotikleri inaktive eden enzimler, hidroliz olabilen amidler ve esterler gibi kimyasal ba\u011flara etki eder (<\/span>6).\u00a0<\/span><\/span><\/p>\n

Di\u011fer Gram-negatif bakteriler gibi P. aeruginosa <\/i>da hidrolitik \u03b2-laktamaz enzimini kodlayan ind\u00fcklenebilir amp<\/i>C genine sahiptir. Bu enzim \u03b2-laktam halkas\u0131n\u0131n amid ba\u011f\u0131n\u0131 k\u0131rarak \u03b2-laktam\u00a0antibiyotiklerin inaktivasyonuna yol a\u00e7maktad\u0131r. \u0130nd\u00fcklenebilir AmpC ekspresyonu, P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n imipeneme kar\u015f\u0131 do\u011fal azalm\u0131\u015f duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131nda belirleyici bir rol oynamaktad\u0131r. \u00c7\u00fcnk\u00fc bu antibiyoti\u011fin hidrolitik stabilitesi, y\u00fcksek ind\u00fckleyici potensinden etkilenmektedir. Di\u011fer iki kromozomal \u03b2-laktamaz, OXA enzimi OXA-50 \/ PoxB ve daha yak\u0131n zamanda a\u00e7\u0131klanan imipenemaz\u0131n (PA5542) intrensek diren\u00e7te rol oynad\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015f olmakla birlikte daha net \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n yap\u0131lmas\u0131 gerekti\u011fi ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar taraf\u0131ndan vurgulanmaktad\u0131r. Sonu\u00e7 olarak, ind\u00fcklenebilir \u03b2-laktamaz \u00fcretimi, P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n bu ajanlara kar\u015f\u0131 do\u011fal direncinde anahtar bir role sahiptir (7).\u00a0<\/span><\/p>\n

Antibiyotik direncinin 1960\u2019lara kadar ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131na ve \u00f6karyotik h\u00fccrelere kar\u015f\u0131 y\u00fcksek toksisiteye sahip olmas\u0131na ra\u011fmen; aminoglikozidler (amikasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, netilmisin, paromomisin, streptomisin ve tobramisin) uzun y\u0131llard\u0131r P. aeruginosa<\/i> infeksiyonlar\u0131n\u0131n tedavisinde kullan\u0131lmaktad\u0131r. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde, P. aeruginosa<\/i>\u2019da aminoglikozidlere diren\u00e7 \u00e7ok yayg\u0131n olup d\u00fcnyan\u0131n her yerinden bildirilmektedir. Aminoglikozid grubu antimikrobiyaller, glikozid ba\u011flarla amino \u015fekerlere ba\u011flanan aminosiklitol halkas\u0131na sahip antimikrobiyal ila\u00e7 gruplar\u0131d\u0131r.\u00a0 <\/span>\u0130naktive edici enzimler, aminoglikozidlerin aktivitesi i\u00e7in hayati \u00f6nem ta\u015f\u0131yan molek\u00fcl\u00fcn spesifik amino ve glikozid gruplar\u0131n\u0131 modifiye edebilmektedir. P. aeruginosa<\/i>\u2019da reaksiyon t\u00fcrlerine ve etkiledikleri fonksiyonel gruplara g\u00f6re, \u00fc\u00e7 aminoglikozid modifiye edici enzim formu tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r. Bunlar; aminoglikozid fosfotransferaz (AFT), aminoglikozid asetiltransferaz (AAT) ve aminoglikozid n\u00fckleotidiltransferaz (ANT)\u2019d\u0131r. S\u00f6z konusu enzimler; kanamisin, neomisin, streptomisin, gentamisin, tobramisin, netilmisin ve amikasin antibiyotiklerinde s\u0131kl\u0131kla dirence neden olmaktad\u0131r (8).<\/span><\/p>\n

D\u0131\u015fa At\u0131m Pompalar\u0131:<\/i><\/b><\/span> <\/b>D\u0131\u015fa at\u0131m pompalar\u0131 kaynakl\u0131 bakteriyel rezistom, antimikrobiyal ila\u00e7lar\u0131 zardan sitoplazmaya girdikten sonra h\u00fccreden d\u0131\u015far\u0131 atan sistemlerdir. Bu sistemler, tek veya birden fazla antibiyotik s\u0131n\u0131f\u0131n\u0131 d\u0131\u015far\u0131 atabilmektedir. At\u0131m pompalar\u0131, hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif bakterilerde farkl\u0131 \u015fekillerde ifade edilebilir (9). G\u00fcn\u00fcm\u00fczde d\u0131\u015fa at\u0131m pompa sistemleri en iyi P. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131nda \u00e7al\u0131\u015f\u0131lm\u0131\u015f olup yap\u0131lar\u0131na (amino asit sekans homolojisi) ve enerji gereksinimlerine g\u00f6re alt\u0131 farkl\u0131 \u00fcst aileye ayr\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r:\u00a0<\/span><\/p>\n

    \n
  1. Maj\u00f6r kolayla\u015ft\u0131r\u0131c\u0131 s\u00fcper ailesi [\u201cmajor facilitator superfamily (MFS)\u201d],<\/li>\n
  2. K\u00fc\u00e7\u00fck \u00e7oklu ila\u00e7 diren\u00e7 protein ailesi [\u201csmall multidrug resistance (SMR) protein family\u201d],<\/li>\n
  3. \u00c7oklu ila\u00e7 ve toksik bile\u015fik par\u00e7alama ailesi [\u201cmultidrug and toxic compound extrusion (MATE) family\u201d],<\/li>\n
  4. Diren\u00e7 nod\u00fclasyon b\u00f6l\u00fcm\u00fc s\u00fcper ailesi [\u201cresistance-nodulation-division (RND) superfamily\u201d],<\/li>\n
  5. Adenozin 3\u2019-trifosfat (ATP) ba\u011flayan kaset s\u00fcper ailesi [\u201cATP-binding cassette (ABC) superfamily\u201d],<\/i><\/li>\n
  6. Proteobakteriyel antimikrobiyal bile\u015fik d\u0131\u015fa at\u0131m s\u00fcper ailesi [\u201cproteobacterial antimicrobial compound efflux (PACE) superfamily\u201d] (10).\u00a0<\/span><\/li>\n<\/ol>\n

    P. aeruginosa <\/i>izolatlar\u0131nda yap\u0131lm\u0131\u015f olan <\/i>genom dizi analizlerinde, yukar\u0131daki 6 aile i\u00e7in de at\u0131m sistemleri g\u00f6sterilmi\u015f olmakla birlikte pompalar\u0131n \u00e7o\u011fu RND ailesine ait olup 12 farkl\u0131 RND sistemi tan\u0131mlanm\u0131\u015f durumdad\u0131r. Bu protein yap\u0131da olan RND d\u0131\u015fa at\u0131m pompalar\u0131, sitoplazmik membran ta\u015f\u0131y\u0131c\u0131lar\u0131, periplazmik ba\u011flay\u0131c\u0131 proteinler ve d\u0131\u015f membran porin proteinlerinden olu\u015fmakta olup g\u00fcn\u00fcm\u00fczde patojenin b\u00fcy\u00fck bir sa\u011fl\u0131k sorunu haline gelen antibiyotik direncinde \u00f6nemli rol oynamaktad\u0131r (11). P. aeruginosa <\/i>rezistomunda yer alan ba\u015fl\u0131ca d\u00f6rt RND s\u00fcper ailesi bulunmaktad\u0131r. Bunlardan ilk ke\u015ffedilen MexAB-OprM at\u0131m pompas\u0131 olup\u00a0florokinolon, tetrasiklin, kloramfenikol, \u03b2-laktam\/\u03b2-laktamaz inhibit\u00f6rlerinin yan\u0131 s\u0131ra makrolid, novobiyosin, trimetoprim ve s\u00fclfonamidler gibi farkl\u0131 s\u0131n\u0131flardaki ila\u00e7lar\u0131n h\u00fccreden d\u0131\u015far\u0131 at\u0131lmas\u0131n\u0131 sa\u011flamaktad\u0131r (12).<\/p>\n

    Bir di\u011fer at\u0131m pompas\u0131; florokinolon, \u03b2-laktam, kloramfenikol, tetrasiklin, novobiyosin, trimetoprim ve makrolidler gibi \u00e7e\u015fitli antimikrobiyal ila\u00e7lar\u0131n h\u00fccreden d\u0131\u015far\u0131 at\u0131lmas\u0131n\u0131 sa\u011flayan MexCD-OprJ\u2019dir. Bu sistemde, ilk ke\u015ffedilen MexAB-OprM\u2019den farkl\u0131 olarak \u03b2-laktamlarda\u00a0geni\u015f bir substrat profili yoktur.\u00a0Ayr\u0131ca, MexCD-OprJ\u2019nin dezenfektanlarla ind\u00fcklenmesi \u00f6nemli bir fakt\u00f6rd\u00fcr. Bu sonu\u00e7lar, dezenfaktanlar\u0131n s\u0131k olarak kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131 hastanelerde MexCD-OprJ\u2019nin P.aeruginosa<\/i><\/span>\u2019daki intrensek \u00e7oklu ila\u00e7 direncinde \u00f6nemli rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir (13). <\/span>1997 y\u0131l\u0131nda tan\u0131mlanan\u00a0MexEF-OprN pompas\u0131; florokinolonlar, kloramfenikol ve trimetoprimin h\u00fccreden d\u0131\u015far\u0131 at\u0131lmas\u0131n\u0131 sa\u011flamakla birlikte pompan\u0131n, kullan\u0131mda olan \u03b2-laktamlara belli bir afinitesi yoktur. Sonuncu RND s\u00fcper ailesine ait d\u0131\u015fa at\u0131m pompas\u0131 ise aminoglikozid direncine yol a\u00e7an MexXY-OprM\u2019dir (14).<\/p>\n

    D\u00fc\u015f\u00fck D\u0131\u015f Membran Ge\u00e7irgenli\u011fi:<\/i> <\/b><\/span>P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n d\u0131\u015f membran ge\u00e7irgenli\u011fi son derece k\u0131s\u0131tl\u0131d\u0131r ve Escherichia coli<\/i>\u2019ye k\u0131yasla %60 oran\u0131nda daha d\u00fc\u015f\u00fckt\u00fcr. OprF porini, P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n bask\u0131n porini olup kapal\u0131 bir sistemdir. \u0130zolatlarda kapal\u0131 OprF kanallar\u0131n\u0131n varl\u0131\u011f\u0131, P. aeruginosa<\/i>\u2019n\u0131n d\u0131\u015f membran ge\u00e7irgenli\u011finin neden di\u011fer bakterilerden daha d\u00fc\u015f\u00fck oldu\u011funu a\u00e7\u0131klamaktad\u0131r.\u00a0Ayr\u0131ca P. aeruginosa\u2019da, <\/i>OprF\u2019nin varl\u0131\u011f\u0131n\u0131n biyofilm yap\u0131m\u0131n\u0131n artmas\u0131na sebep oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir (15).<\/span><\/p>\n

    Mutasyonel Rezistom<\/h3>\n
    \"\"<\/a>

    Tablo 2.<\/strong> P. aeruginosa<\/i> Mutasyonel Rezistomu \u00dczerinde Rol Oynayan Ba\u015fl\u0131ca Genler<\/p><\/div>\n

    P. aeruginosa<\/i>, geni\u015f intrensek rezistomunun yan\u0131 s\u0131ra, kromozomal mutasyonlar\u0131n kazan\u0131lmas\u0131 yoluyla mevcut t\u00fcm antibiyotiklere kar\u015f\u0131 daha fazla antimikrobiyal diren\u00e7 geli\u015ftirme konusunda ola\u011fan\u00fcst\u00fc bir yetenek sergilemektedir (Tablo 2). P. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131nda; diren\u00e7 d\u00fczeylerini art\u0131rd\u0131\u011f\u0131 ve b\u00f6ylece mutasyonel rezistoma \u015feklini verdi\u011fi bilinen \u00e7ok say\u0131da gen ve mutasyon tan\u0131mlanm\u0131\u015f durumdad\u0131r.<\/span> Geni\u015f bir gen yelpazesini i\u00e7eren kromozomal ampC<\/i> sefalosporinaz\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimi, P. aeruginosa<\/i> klinik izolatlar\u0131n\u0131n %20\u2019sinden fazlas\u0131nda saptanm\u0131\u015f durumda olup mutasyon kaynakl\u0131 en yayg\u0131n \u03b2-laktam diren\u00e7 mekanizmas\u0131n\u0131 olu\u015fturmaktad\u0131r. Penisilin ba\u011flayan protein (PBP) 4\u2019\u00fc kodlayan dacB<\/i>\u2019nin ve N-asetilmuramil-L-alanin amidaz\u0131 kodlayan ampD<\/i>\u2019nin mutasyonel inaktivasyonlar\u0131n\u0131n, ampC<\/i>\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimi ve \u03b2-laktam direncinin en yayg\u0131n mekanizmalar\u0131 oldu\u011fu bilinmektedir. Ayr\u0131ca, PBP4 inaktivasyonunun, CreBC \/ BlrAB iki bile\u015fenli sistemi aktive etti\u011fi ve diren\u00e7 seviyelerini daha da art\u0131rd\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir (16, 17). Son zamanlarda transkripsiyonel reg\u00fclat\u00f6r AmpR\u2019nin yap\u0131s\u0131n\u0131n modifikasyonuna yol a\u00e7an spesifik mutasyonlar klinik <\/span>P. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131nda tespit edilmeye ba\u015flam\u0131\u015f olup \u03b2-laktam direncine neden olan bir di\u011fer mutasyonel rezistom basama\u011f\u0131n\u0131 olu\u015fturmaktad\u0131r. Bu mutasyonlar, daha \u00f6nce yap\u0131lm\u0131\u015f olan \u00e7al\u0131\u015fmalarda <\/span>P. aeruginosa<\/i> d\u0131\u015f\u0131ndaki mikroorganizmalarda tespit edilmi\u015f olan D135N ve \u00f6zellikle kistik fibrozis (KF) hastalar\u0131nda bildirilmi\u015f olan epidemik \u00c7\u0130D ST175 y\u00fcksek riskli klonla ili\u015fkili R154H mutasyonlar\u0131d\u0131r.\u00a0 <\/span>Yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalar AmpC a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretiminin yan\u0131 s\u0131ra, AmpC\u2019nin yap\u0131sal modifikasyonuna yol a\u00e7an mutasyonlar\u0131n, yeni \u03b2-laktam\/\u03b2-laktamaz inhibit\u00f6r kombinasyonlar\u0131 olan seftolozan\/tazobaktam ve seftazidim\/avibaktam dahil olmak \u00fczere \u03b2-laktamlara dirence neden olabilece\u011finin alt\u0131n\u0131 \u00e7izmi\u015ftir (18).<\/span><\/p>\n

    Benzer \u015fekilde ba\u015fka bir \u00e7al\u0131\u015fmada da P. aeruginosa<\/i><\/span> klinik izolatlar\u0131n\u0131n k\u00fc\u00e7\u00fck bir b\u00f6l\u00fcm\u00fcnde (yakla\u015f\u0131k %1) seftolozan\/tazobaktam ve seftazidim\/avibaktam direncine yol a\u00e7an, geni\u015flemi\u015f spektrumlu AmpC yap\u0131m\u0131na neden olan birka\u00e7 amino asit de\u011fi\u015fikli\u011fine sahip varyantlar tespit edilmi\u015ftir. Geni\u015flemi\u015f spektrumlu AmpC\u2019ler, hipermutasyona neden olmaks\u0131z\u0131n \u00f6zellikle KF ve kronik obstr\u00fcktif akci\u011fer hastalar\u0131nda s\u0131k g\u00f6r\u00fclmektedir (19).\u00a0<\/span><\/p>\n

    Bug\u00fcne kadar seftolozan\/tazobaktam ve seftazidim\/avibaktam direncinde art\u0131\u015fa neden olan 300\u2019\u00fcn \u00fczerinde Pseudomonas<\/i><\/span> t\u00fcrevi sefalosporinaz (PTS) varyant\u0131 bildirilmi\u015ftir. PTS varyantlar\u0131n\u0131n g\u00fcncellenmi\u015f veri taban\u0131na, Antonio Oliver\u2019\u0131n liderli\u011findeki Bakteriyel \u0130nfeksiyonlar\u0131n Antibiyotik Direnci ve Patojenitesi Grubu\u2019nun internet sayfas\u0131ndan \u00fccretsiz olarak ula\u015f\u0131labilmektedir (20). \u03b2-laktamazlara ek olarak, PBP modifikasyonu da \u03b2-laktam direncindeki art\u0131\u015fa neden olmaktad\u0131r. \u00d6zellikle ftsI<\/i><\/span> taraf\u0131ndan kodlanan PBP3\u2019teki mutasyonlar s\u0131kl\u0131kla bu izolatlarda art\u0131\u015fa neden olmaya ba\u015flam\u0131\u015ft\u0131r. KF hastalar\u0131, epidemik su\u015flar ve in vitro<\/i><\/span> \u00e7al\u0131\u015fmalardan elde edilen son veriler, PBP3\u2019teki spesifik mutasyonlar\u0131n \u03b2-laktam direncinin ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131nda rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir.\u00a0 <\/span>Bu dirence neden oldu\u011fu bildirilen en s\u0131k mutasyonlar, \u03b2-laktam PBP3 inaktivasyon kompleksinin stabilizasyonunda yer alan alanlarda bulunan R504C \/ R504H ve F533L\u2019dir (7). Karbapeneme \u00f6zg\u00fc porin olan OprD\u2019nin kayb\u0131, ya oprD<\/i><\/span> genindeki inaktive edici mutasyonlar\u0131n ya da at\u0131m pompa sistemi olan MexEFOprN veya CzcCBA\u2019n\u0131n oprD<\/i><\/span> ekspresyonunu art\u0131ran mutasyonlar\u0131n bir sonucu olabilir. OprD porinin mutasyonel inaktivasyonu veya a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu \u00f6zellikle ind\u00fcklenebilir AmpC \u00fcretimi ile birlikte ger\u00e7ekle\u015fti\u011finde, imipenem direncinde ve azalm\u0131\u015f meropenem duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131nda ciddi bir art\u0131\u015f g\u00f6r\u00fclmektedir. \u0130mipenem direncinin prevalans\u0131 d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda %20\u2019nin \u00fczerindedir ve bu izolatlar\u0131n \u00e7o\u011funda OprD porininin eksik oldu\u011fu bildirilmektedir (7, 21, 22).<\/p>\n

    OprD inaktivasyonu, t\u00fcm klasik anti-ps\u00f6domonal \u03b2-laktamlara kar\u015f\u0131 direnci art\u0131rmak i\u00e7in s\u0131kl\u0131kla AmpC a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu ile sinerjik olarak hareket etmektedir (23). P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019n\u0131n d\u00f6rt ana at\u0131m pompas\u0131ndan birinin mutasyon kaynakl\u0131 a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu da mutasyonel rezistomda \u00f6nemli bir rol oynamaktad\u0131r. MexAB-OprM (%10) ve MexXY\u2019nin (%30) a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu klinik izolatlar aras\u0131nda yayg\u0131nken MexCD-OprJ ve MexEF-OprN a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonunun prevalans\u0131 (%5) \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde daha d\u00fc\u015f\u00fckt\u00fcr (21).<\/p>\n

    MexAB-OprM, en geni\u015f substrat spektrumuna sahip olup bu d\u0131\u015fa at\u0131m pompas\u0131n\u0131n mutasyon kaynakl\u0131 a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu, florokinolonlara ve imipenem hari\u00e7 t\u00fcm \u03b2-laktamlara olan duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n azalmas\u0131na neden olmaktad\u0131r. MexAB-OprM at\u0131m pompas\u0131n\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu ve OprD inaktivasyonunun birlikte olmas\u0131, klinik su\u015flar aras\u0131nda meropeneme direncin ba\u015fl\u0131ca nedenlerinden biridir (22). MexXY\u2019nin intrensek aminoglikozid direncindeki rol\u00fcn\u00fcn yan\u0131 s\u0131ra, mutasyonuna ba\u011fl\u0131 a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimi de klinik izolatlarda sefepime direncin yayg\u0131n bir nedeni olarak ortaya \u00e7\u0131kmaktad\u0131r (24). MexCD-OprJ veya MexEF-OprN a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretiminin yayg\u0131nl\u0131\u011f\u0131 daha d\u00fc\u015f\u00fck olup esas olarak florokinolonlara direnci etkilemektedir. Ancak MexEF-OprN\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimini tetikleyen mutasyonlar (mexT\/mexS<\/i><\/span>) oprD<\/i><\/span>\u2019nin bask\u0131lanmas\u0131 nedeniyle imipeneme direnci de belirlemektedir (25). MexAB-OprM\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonuna yol a\u00e7an, reg\u00fclasyonunda g\u00f6revli olan mexR, nalC veya nalD<\/i><\/span> genlerindeki mutasyonlar imipenem d\u0131\u015f\u0131nda kalan bir\u00e7ok \u03b2-laktam antibiyoti\u011fe kar\u015f\u0131 dirence neden olurken, mexZ, parSR, amgS<\/i><\/span> genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya \u00e7\u0131kan MexXY\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu \u00f6zellikle sefepim direncine neden olmaktad\u0131r (11). \u00d6zellikle kronik infeksiyonlarda yayg\u0131n olan MexCD-OprJ\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu, muhtemelen di\u011fer diren\u00e7 mekanizmalar\u0131 ile antagonistik etkile\u015fime ba\u011fl\u0131 olarak \u03b2-laktam ve aminoglikozidlere artan duyarl\u0131l\u0131\u011fa neden olmas\u0131na ra\u011fmen, sefepim minimal inhibit\u00f6r konsantrasyon (M\u0130K) de\u011ferlerinin artmas\u0131na da neden olmaktad\u0131r. MexCD-OprJ\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu, maj\u00f6r yap\u0131sal (MexAB-OprM) ve ind\u00fcklenebilir (MexXY-OprM) at\u0131m pompalar\u0131 ile ortaya \u00e7\u0131kabilir. AmpC \u03b2-laktamaz yap\u0131m\u0131na neden olarak P. aeruginosa\u2019<\/i><\/span>da intrensek direncin bozulmas\u0131na yol a\u00e7maktad\u0131r (26). D\u0131\u015fa at\u0131m pompalar\u0131n\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonunun yan\u0131 s\u0131ra, P. aeruginosa<\/i><\/span> izolatlar\u0131nda florokinolon direnci s\u0131kl\u0131kla DNA giraz (gyrA<\/i><\/span> ve gyrB<\/i><\/span>) ve tip IV topoizomeraz (parC<\/i><\/span> ve parE<\/i><\/span>) enzimlerindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktad\u0131r (27). Florokinolon direncinin prevalans\u0131 co\u011frafik b\u00f6lgeye g\u00f6re de\u011fi\u015fmekle birlikte, bir\u00e7ok \u00fclkede %30 ila %40\u2019\u0131n \u00fczerindedir. Y\u00fcksek d\u00fczey florokinolon direnci P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019n\u0131n y\u00fcksek riskli klonlar\u0131nda yayg\u0131nd\u0131r ve genellikle GyrA-T83 ve ParC-S87 mutasyonlar\u0131n\u0131n birlikte olmas\u0131 ile ortaya \u00e7\u0131kar (28). Klinik izolatlar aras\u0131nda MexAB-OprM ve MexXY-OprM\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimi daha s\u0131kt\u0131r (<\/span>27). Son zamanlarda yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalar, \u00f6zellikle KF hastalar\u0131nda MexXY at\u0131m pompas\u0131n\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimine ve yatay olarak edinilen mekanizmalara ek olarak, aminoglikozid direncinin fusA1<\/i><\/span>\u2019deki mutasyonlar\u0131ndan kaynaklanabilece\u011fini g\u00f6stermektedir (29). Son olarak, P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019da kolistin direncinin prevalans\u0131 nispeten di\u011fer antimikrobiyal ila\u00e7lara g\u00f6re daha d\u00fc\u015f\u00fck (%5) olsa bile, son zamanlarda \u00c7\u0130D\/Y\u0130D izolatlar\u0131n\u0131n neden oldu\u011fu infeksiyonlar\u0131n tedavisinde son \u00e7are olarak kullan\u0131lan kolistinin artan kullan\u0131m\u0131 nedeniyle bu ilaca kar\u015f\u0131 diren\u00e7 artm\u0131\u015f durumdad\u0131r. Kolistin direnci s\u0131kl\u0131kla, 4-amino-4-deoksi-L-arabinoz ilavesini takiben lipopolisakkaridin (LPS) lipit A k\u0131sm\u0131n\u0131n modifikasyonundan kaynaklanmaktad\u0131r. Bu mutasyonlar s\u0131kl\u0131kla, arnBCADTEF operonunun aktivasyonuna yol a\u00e7an PmrAB ve PhoPQ ile ba\u011flant\u0131l\u0131d\u0131r. Yak\u0131n zamanda yap\u0131lm\u0131\u015f olan bir \u00e7al\u0131\u015fmada; ParRS iki bile\u015fenli reg\u00fclat\u00f6rdeki mutasyonlar\u0131n, sadece arnBCADTEF operonunu aktive ederek kolistin direncini tetiklemekle kalmay\u0131p, MexXY\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimine ve OprD\u2019nin a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu yoluyla bir \u00c7\u0130D profiline de yol a\u00e7t\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir (7). Y\u00fcksek d\u00fczey kolistin direncinde mutS<\/i><\/span> yoklu\u011fu g\u00f6steren mutat\u00f6r fenotiplerin ortaya \u00e7\u0131k\u0131\u015f\u0131 da rol oynamaktad\u0131r (30).<\/p>\n

    Horizontal Rezistom<\/h3>\n
    \"\"<\/a>

    Tablo 3.<\/strong> P. aeruginosa Horizontal Rezistomu \u00dczerinde Rol Oynayan Ba\u015fl\u0131ca Genler<\/i><\/i><\/p><\/div>\n

    Nispeten en s\u0131k g\u00f6r\u00fclen mutasyonel rezistoma ek olarak, P. aeruginosa<\/i>\u2019da horizontal rezistomda h\u0131zl\u0131 bir art\u0131\u015f g\u00f6r\u00fclmektedir. Aktar\u0131labilir \u03b2-laktamazlar, geni\u015flemi\u015f spektrumlu \u03b2-laktamaz (GSBL)\u2019lar ve karbapenemazlar d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda h\u0131zl\u0131 bir \u015fekilde artarak yay\u0131lmaktad\u0131r. Bu da\u011f\u0131l\u0131m hastane ve co\u011frafik b\u00f6lgeye ba\u011fl\u0131 olarak %1-50 aras\u0131nda de\u011fi\u015fmektedir. <\/span>Ne yaz\u0131k ki, P. aeruginosa<\/i>\u2019da aktar\u0131labilir \u03b2-laktamazlar\u0131 tespit etme zorlu\u011fundan dolay\u0131 prevalans oranlar\u0131 bir\u00e7ok b\u00f6lgede eksik de\u011ferlendirilmektedir. <\/span>GSBL\u2019leri ve karbapenemazlar\u0131 kodlayan genler genellikle s\u0131n\u0131f 1 integronlarda aminoglikozid direncinin belirleyicileriyle birlikte bulunur. Bu integronlar, genellikle bakteriyel kromozom \u00fczerinde yer alan transpoze edilebilir elemanlara eklenir (31, 32).\u00a0<\/span><\/p>\n

    P<\/i>. aeruginosa<\/i> izolatlar\u0131nda en s\u0131k bildirilen GSBL\u2019ler, s\u0131n\u0131f D (OXA-2 veya OXA-10 varyantlar\u0131) ve s\u0131n\u0131f A (bla<\/i><\/span>PER<\/sub><\/span>, bla<\/i><\/span>VEB<\/sub><\/span>, bla<\/i><\/span>GES<\/sub><\/span>, bla<\/i><\/span>BEL<\/sub><\/span> ve bla<\/i><\/span>PME<\/sub><\/span>) genleridir. Tipik olarak enterik bakterilerde saptanan TEM, SHV veya CTX-M \u03b2-laktamazlar gibi s\u0131n\u0131f A GSBL\u2019ler, P. aeruginosa<\/i>\u2019da nadiren g\u00f6r\u00fclmektedir. P. aeruginosa<\/i>\u2019da bla<\/i><\/span>VIM<\/sub><\/span> ve bla<\/i><\/span>IMP<\/sub><\/span> genleri ba\u015fta olmak \u00fczere metalo-\u03b2-laktamazlar (MBL) en yayg\u0131n bildirilen karbapenemazlard\u0131r. Farkl\u0131 co\u011frafi b\u00f6lgelerde bla<\/i><\/span>GIM<\/sub><\/span>, bla<\/i><\/span>NDM<\/sub><\/span> ve bla<\/i><\/span>FIM<\/sub><\/span> genleri nadiren tespit edilebilmektedir (32).\u00a0<\/span><\/span><\/p>\n

    Aktar\u0131labilir aminoglikozid direnci en s\u0131k olarak, s\u0131n\u0131f 1 integronlarda kodlanan aminoglikozid modifiye eden enzimler taraf\u0131ndan ger\u00e7ekle\u015fmektedir. P. aeruginosa<\/i><\/span> izolatlar\u0131nda en yayg\u0131n olarak tespit edilen enzimler, gentamisin, tobramisin ve amikasin direncine yol a\u00e7an n\u00fckleotidiltransferaz enzimidir. Bununla birlikte, yeni bir aminoglikozid olan plazomisin de dahil olmak \u00fczere piyasadaki t\u00fcm aminoglikozidlere diren\u00e7 kazand\u0131ran 16S rRNA metiltransferazlar (Rmt\/Arm) aminoglikozid direncinde rol oynayan \u00f6nemli tehditlerden biridir (Tablo 3) (5).\u00a0<\/span><\/p>\n

    Qnr <\/i><\/span>genleri ile plazmide ba\u011fl\u0131 florokinolon direnci ortaya \u00e7\u0131kmaktad\u0131r. Tan\u0131mlanan farkl\u0131 genler; qnrA, qnrB, qnrC, qnrD,<\/i><\/span> qnrVC<\/i><\/span> ve qnrS<\/i><\/span>\u2019dir. Qnr belirleyicileri (QnrVC1) taraf\u0131ndan olu\u015fan aktar\u0131labilir florokinolon direnci zaman zaman farkl\u0131 co\u011frafik b\u00f6lgelerde tespit edilmektedir. \u00c7ok yak\u0131n tarihli bir \u00e7al\u0131\u015fmada, yeni bir fosfotransferaz (CrpP) taraf\u0131ndan ortaya \u00e7\u0131kan plazmit arac\u0131l\u0131 kinolon direncinin oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (33).\u00a0<\/span><\/p>\n

    Yeni seftolozan\/tazobaktam ve seftazidim\/avibaktam kombinasyonlar\u0131n\u0131n, seftolozan\/tazobaktamda seftolozan\u0131n AmpC taraf\u0131ndan hidrolizine kar\u015f\u0131 stabil olmas\u0131 ve seftazidim\/avibaktamda avibaktam\u0131n AmpC\u2019ye kar\u015f\u0131 inhibe edici aktivitesinin varl\u0131\u011f\u0131, bu ila\u00e7 kombinasyonlar\u0131n\u0131 AmpC hidrolizine kar\u015f\u0131 nispeten stabil hale getirmektedir (19).<\/p>\n

    P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019da mutasyonel rezistomun analizi sonucu horizontal olarak kazan\u0131lm\u0131\u015f diren\u00e7 genlerinin antibiyotik diren\u00e7 genotipini ortaya koymas\u0131, antibiyotik diren\u00e7 fenotipinin belirlenmesi a\u00e7\u0131s\u0131ndan \u00f6nemlidir. B\u00f6ylece, yeni tedavi stratejilerinin tasarlanmas\u0131 ve uygulanan antibiyotik tedavisinin etkinli\u011finin takip edilmesi m\u00fcmk\u00fcn olacakt\u0131r. Antibiyotik etkisi alt\u0131nda, o antibiyotik i\u00e7in mutasyonel rezistomun evrimle\u015fmesi beklenen bir geli\u015fme olmakla birlikte, b\u00f6yle bir ko\u015ful alt\u0131nda farkl\u0131 diren\u00e7 mekanizmalar\u0131 aras\u0131ndaki etkile\u015fimin diren\u00e7 profilini nas\u0131l etkiledi\u011finin anla\u015f\u0131lmas\u0131 \u00e7ok daha kompleks bir durumdur <\/span>(<\/span>29). Benzer \u015fekilde \u00e7apraz diren\u00e7 (kollateral diren\u00e7), bir antibiyotik etkisine maruz kalma durumunda ayn\u0131 veya benzer s\u0131n\u0131ftaki bir di\u011fer antibiyoti\u011fe diren\u00e7 geli\u015fiminin de s\u00f6z konusu olaca\u011f\u0131n\u0131 i\u015faret etmektedir.<\/span> Bir antibiyoti\u011fe maruziyet durumunda di\u011fer antibiyoti\u011fe duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n art\u0131\u015f\u0131 olarak bilinen kollateral duyarl\u0131l\u0131kta ise iki ayr\u0131 mekanizma rol oynamaktad\u0131r (34, 35). Bu mekanizmalardan biri, antibiyoti\u011fe maruziyetin do\u011frudan ba\u015fka bir antibiyoti\u011fe duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131 art\u0131rmas\u0131d\u0131r. \u00d6rne\u011fin; AmpC tipi \u03b2-laktamaz mutasyonlar\u0131, sefalosporinlerin hidrolizini art\u0131r\u0131rken penisilin veya karbapenem hidrolizini azaltmaktad\u0131r (36). \u0130kinci mekanizma ise, ortaya \u00e7\u0131kan diren\u00e7 mekanizmas\u0131n\u0131n bir di\u011fer diren\u00e7 mekanizmas\u0131n\u0131n aktivitesini bozmas\u0131d\u0131r. Buna \u00f6rnek olarak at\u0131m pompalar\u0131 aras\u0131ndaki yar\u0131\u015fma verilebilir. Bir at\u0131m pompas\u0131n\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonu bir di\u011ferinin ekspresyonunda bozulmaya neden olabilir. (26). Bu nedenle, mutasyonel rezistomun evrimle\u015fmesi yaln\u0131z tedavide kullan\u0131lan tek bir antibiyoti\u011fe de\u011fil, beraberinde hatta daha \u00f6nce kullan\u0131lm\u0131\u015f olan antibiyotiklere ba\u011fl\u0131 olarak da \u015fekillenmektedir (37). Bu durum, bakterinin t\u00fcr\u00fcne ve kullan\u0131lan antibiyoti\u011fe g\u00f6re de\u011fi\u015fiklik g\u00f6stermektedir. Tedavide kullan\u0131lan bir antibiyotik gelecekte kullan\u0131lacak olan antibiyotikler i\u00e7in de diren\u00e7 rezistomunun evrimle\u015fmesine neden olmaktad\u0131r.\u00a0<\/span><\/span><\/p>\n

    EP\u0130DEM\u0130K Y\u00dcKSEK R\u0130SKL\u0130 KLONLAR<\/h2>\n

    P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019n\u0131n k\u00fcresel yay\u0131l\u0131m g\u00f6steren y\u00fcksek riskli klonlar\u0131 \u00c7\u0130D\/Y\u0130D fenotipleri ile ili\u015fkilidir. P. aeruginosa<\/i><\/span>\u2019da k\u00fcresel yay\u0131l\u0131mlar\u0131na, \u00c7\u0130D\/Y\u0130D profilleriyle olan ili\u015fkilerine ve ayr\u0131ca GSBL, karbapenemaz gibi horizontal kazan\u0131lan \u03b2-laktamazlara ba\u011fl\u0131 olarak d\u00fcnyada var olan y\u00fcksek riskli 10 klon tan\u0131mlanm\u0131\u015f durumdad\u0131r. Bu klonlar ST235, ST111, ST175, ST233, ST244, ST357, ST308, ST277, ST654 ve ST298\u2019dir (38). S\u00f6z konusu klonlar\u0131n \u00fc\u00e7\u00fc (ST235, ST111, ST175) d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda h\u0131zla artmakta olup son zamanlarda s\u0131kl\u0131kla izole edilmektedir. Ancak bu y\u00fcksek riskli klonlara \u00f6zg\u00fc mutasyonel ve kazan\u0131lm\u0131\u015f diren\u00e7 mekanizmalar\u0131 hakk\u0131nda hala \u00e7ok az bilgi bulunmaktad\u0131r (39).<\/p>\n


    \n<\/span>P. aeruginosa\u2019<\/i>da ST235 Y\u00fcksek Riskli Klonu<\/h3>\n

    \u00dc\u00e7 y\u00fcksek riskli klondan O11 serotipi ile ili\u015fkili olan ST235 en yayg\u0131n olan klondur ve be\u015f k\u0131taya yay\u0131lm\u0131\u015f bir \u015fekilde bir\u00e7ok \u00fclkede bulunmaktad\u0131r (40). ST235 klonu, hipervir\u00fclan fenotipe sahip olup 60 farkl\u0131 \u03b2-laktamaz varyant\u0131na ve s\u0131n\u0131f A \/s\u0131n\u0131f B karbapenemazlara sahiptir. ST235 klonunun, integronlar, transpozonlar ve plazmitler dahil olmak \u00fczere horizontal rezistom determinantlar\u0131 ile ili\u015fkisi \u00e7ok b\u00fcy\u00fckt\u00fcr (3). ExoU sitotoksin \u00fcretimi, ST235 klonunun hastane infeksiyonlar\u0131nda <\/span>y\u00fcksek mortalite g\u00f6stermesinden sorumludur. Farkl\u0131 \u00fclkelerden 27 y\u0131ll\u0131k bir d\u00f6nemde toplanan \u00f6rneklerin 2018 y\u0131l\u0131nda yap\u0131lan genomik analizi sonucunda; homolog rekombinasyonda rol oynayan DprA determinant\u0131n\u0131n ST235 klonunda spesifik olarak var olmas\u0131n\u0131n, y\u00fcksek riskli bu klonu di\u011fer <\/span>P. aeruginosa<\/i> klonlar\u0131ndan ay\u0131ran en \u00f6nemli \u00f6zellik oldu\u011fu belirlenmi\u015ftir. DprA, kazan\u0131lm\u0131\u015f DNA\u2019n\u0131n konak kromozomuna do\u011fal olarak transforme olmas\u0131 i\u00e7in gerekli olan rekombinaz RecA\u2019n\u0131n integrasyonunda gereklidir.<\/span> DprA, d\u00f6n\u00fc\u015febilen t\u00fcrlerde homolog rekombinasyondan sorumlu DNA i\u015flemci proteini olup bu proteinin varl\u0131\u011f\u0131 P. aeruginosa<\/i> ST235 klonunda bakterinin yabanc\u0131 diren\u00e7 elemanlar\u0131n\u0131 kazanmas\u0131na neden olarak y\u00fcksek riskli klonun devam\u0131n\u0131 sa\u011flamaktad\u0131r (41).<\/span><\/p>\n

    ST235 y\u00fcksek riskli klonlar\u0131nda A, B ve D s\u0131n\u0131flar\u0131ndan 39 farkl\u0131 kazan\u0131lm\u0131\u015f \u03b2-laktamaz saptanm\u0131\u015f durumdad\u0131r. Bu klon, bir\u00e7ok A s\u0131n\u0131f\u0131 GSBL i\u00e7ermektedir ancak aralar\u0131nda PER-1 co\u011frafik olarak en yayg\u0131n olan\u0131d\u0131r. Bununla birlikte, B s\u0131n\u0131f\u0131 karbapenemazlar, IMP ve VIM varyantlar\u0131 dahil olmak \u00fczere ST235 izolatlar\u0131 aras\u0131nda \u00e7ok daha s\u0131kt\u0131r. Ancak VIM-2 bu y\u00fcksek riskli klon aras\u0131nda co\u011frafi olarak en yayg\u0131n olan \u03b2-laktamazd\u0131r. S\u0131n\u0131f D enzimler i\u00e7inde \u00f6zellikle OXA-2 ve OXA-17, ST235 klonunda s\u0131kl\u0131kla bildirilmektedir (3). ST235 klonunda kanamisin, tobramisin ve amikasin direncine yol a\u00e7an aac(6\u2019)-Ib aminoglikozid asetiltransferaz\u00a0 <\/span>bildirilmi\u015f durumdad\u0131r. Avrupa\u2019daki ST235 klonuna ait su\u015flar genellikle aminoglikozid 6\u2019-N-asetiltransferaz\u0131 kodlayan aacA7<\/i> i\u00e7ermekte ve bunlar\u0131n baz\u0131lar\u0131 aph(6)-Id aminoglikozid O-fosfotransferaz veya aadA1 adenililtransferaz ta\u015f\u0131maktad\u0131r (38, 42).<\/p>\n

    P. aeruginosa\u2019<\/i>da ST111 Y\u00fcksek Riskli Klonu \u00a0<\/span><\/h3>\n

    ST235 klonunu ikinci s\u0131rada <\/span>takip eden ve serotip O12 ile ili\u015fkili olan ST111 ise, s\u0131kl\u0131kla beraberinde VIM-2 karbapenemaz yap\u0131m\u0131 g\u00f6sterir ve d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda bir da\u011f\u0131l\u0131ma sahiptir; \u015fimdiye kadar Okyanusya hari\u00e7 her k\u0131tadan bildirilmi\u015ftir (40). \u0130spanya\u2019da bulunan 10 farkl\u0131 hastanenin kat\u0131l\u0131m\u0131 ile ger\u00e7ekle\u015fen \u00e7ok merkezli \u00e7al\u0131\u015fmaya dahil edilen 190 izolat\u0131n %10.5\u2019i Y\u0130D, %23\u2019\u00fc \u00c7\u0130D ve %24\u2019\u00fc bir veya iki antimikrobiyal ilaca kar\u015f\u0131 diren\u00e7li (orta diren\u00e7li), %43\u2019n\u00fcn ise test edilen t\u00fcm antips\u00f6domonal ila\u00e7lara kar\u015f\u0131 duyarl\u0131 oldu\u011fu tespit edilmi\u015ftir.\u00a0 <\/span>\u00c7al\u0131\u015fmadaki Y\u0130D izolatlar\u0131n\u0131n birinde, \u00c7\u0130D izolatlar\u0131n\u0131n ikisinde ve orta diren\u00e7li izolatlar\u0131n birinde ST111 klonunun varl\u0131\u011f\u0131 tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r. \u00c7al\u0131\u015fmadaki ST111 y\u00fcksek riskli klonuna ait d\u00f6rt izolatta kazan\u0131lm\u0131\u015f \u03b2-laktamazlar\u0131n varl\u0131\u011f\u0131 tespit edilmi\u015ftir. ST111 klonuna ait \u00fc\u00e7 izolatta (Y\u0130D\/\u00c7\u0130D) VIM-2 ve OXA-46; orta diren\u00e7li olan ST111 klonuna ait bir izolatta ise dar spektrumlu penisilinaz olan PSE-1 pozitif bulunmu\u015ftur. \u0130lgin\u00e7 bir \u015fekilde, birbirine uzak iki farkl\u0131 hastaneden temin edilmi\u015f olan Y\u0130D\/\u00c7\u0130D ST111 klonuna ait \u00fc\u00e7 izolatta ayn\u0131 spesifik inaktive edici OprD (W339X) mutasyonunun yan\u0131 s\u0131ra y\u00fcksek d\u00fczey florokinolon direncine neden olan iki mutasyonun (GyrA T83I ve ParC S87L) varl\u0131\u011f\u0131 da g\u00f6sterilmi\u015ftir (18, 39). <\/span>Columbia\u2019da yay\u0131mlanm\u0131\u015f olan bir raporda, ST111 klonuna ait bir P. aeruginosa<\/i> su\u015funda bla<\/i>VIM-2 <\/sub><\/span>ve bla<\/i>KPC-2<\/sub><\/span>\u2019nin birlikte bulundu\u011fu ve amikasin, siprofloksasin, polimiksin ile karbapenem ve aztreonam dahil t\u00fcm \u03b2-laktamlara diren\u00e7li oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (42). <\/span>2015 y\u0131l\u0131nda Birle\u015fik Krall\u0131k\u2019ta ST111 klonuna ait 87 P. aeruginosa<\/i> izolat\u0131n\u0131n analiz edildi\u011fi \u00e7al\u0131\u015fmada ise; test edilen izolatlar\u0131n \u00e7o\u011funun (n=74) bla<\/i>VIM-2<\/sub><\/span>, baz\u0131lar\u0131n\u0131n ise bla<\/i>IMP-1<\/sub><\/span> ve bla<\/i>IMP-13<\/sub><\/span> pozitif, bir su\u015fun ise bla<\/i>NDM-1<\/sub><\/span> pozitif oldu\u011fu tespit edilmi\u015ftir (43).
    \n<\/span><\/i><\/p>\n

    P. aeruginosa\u2019<\/i>da ST175 Y\u00fcksek Riskli Klonu<\/span><\/h3>\n

    ST175 klonu, ilk olarak 2005 y\u0131l\u0131nda Birle\u015fik Krall\u0131k ve Kanada\u2019da tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r <\/span>(42).<\/span> Serotip O4 ile ili\u015fkili olan ST175, bir\u00e7ok Avrupa \u00fclkesinde geni\u015f \u00e7apta yay\u0131l\u0131m g\u00f6steren d\u00fc\u015f\u00fck virulansa sahip bir klondur. Ancak, AmpC\u2019nin a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonuna neden olan AmpR (G154R) mutasyonu, OprD (W142X) karbapenem porininde mutasyon, MexXY a\u015f\u0131r\u0131 ekspresyonuna neden olan MexZ (G195E) mutasyonu ve kinolon direncine neden olan mutasyonlar (GyrA T83I and D87N ve ParC S87W) ile birlikte \u00c7\u0130D\/Y\u0130D fenotipi son y\u0131llarda \u00e7al\u0131\u015fmalarda g\u00f6sterilmeye ba\u015flanm\u0131\u015ft\u0131r (44). Cabot <\/span>ve arkada\u015flar\u0131n\u0131n (18) yapm\u0131\u015f oldu\u011fu \u00e7al\u0131\u015fmada; \u0130spanya\u2019da elde edilen P. aeruginosa<\/i> izolat\u0131n\u0131n 23\u2019\u00fcnde ST175 klonu tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r (Y\u0130D, n=19; \u00c7\u0130D, n=4); d\u00f6rt b\u00f6lgenin tamam\u0131n\u0131 kapsayan geni\u015f bir co\u011frafik da\u011f\u0131l\u0131ma sahip 10 hastanenin yedisinde Y\u0130D ST175 izolat\u0131 tespit edilmi\u015ftir. ST175 y\u00fcksek riskli klonuna ait 23 izolat\u0131n biri d\u0131\u015f\u0131nda t\u00fcm\u00fc; sefalosporinler, penisilin \u03b2-laktamaz inhibit\u00f6r kombinasyonlar\u0131, monobaktamlar, karbapenemler, florokinolonlar ve aminoglikozidleri (gentamisin ve tobramisin) i\u00e7eren benzer bir diren\u00e7 profiline sahiptir. T\u00fcm ST175 klonuna ait izolatlardaki siprofloksasin direncine neden olan \u00fc\u00e7 florokinolon mutasyonu (GyrA T83I ve D87N ve ParC S87W) saptanm\u0131\u015f olup t\u00fcm ST175 izolatlar\u0131nda, gentamisin ve tobramisin direncine yol a\u00e7an Ant(2\u201d)-Ia\u2019y\u0131 kodlayan tek bir gen kaseti olan aadB<\/i>\u2019yi bar\u0131nd\u0131ran s\u0131n\u0131f 1 integronu da tespit edilmi\u015ftir.<\/span><\/p>\n

    Brezilya\u2019da, bu \u00fc\u00e7 klonun yan\u0131 s\u0131ra, SPM-1 tipi metalo-\u03b2-laktamaz \u00fcretimi g\u00f6steren ST277 klonu da bir di\u011fer y\u00fcksek riskli klondur (35). ST244, her zaman \u00c7\u0130D\/Y\u0130D profili g\u00f6stermemekle birlikte, di\u011fer y\u00fcksek riskli klonlara g\u00f6re daha az s\u0131kl\u0131kta tespit edilmektedir (36). Y\u00fcksek riskli di\u011fer klonlar aras\u0131nda yer alan ST308, exoU+ T3SS genotipi ve O11 O-antijen serotipi ile ili\u015fkili olup \u00f6zellikle IMP-1 tipi karbapenemaz varl\u0131\u011f\u0131 g\u00f6stermektedir (46). \u00a0 \u00a0<\/span><\/span><\/p>\n

    \u0130spanya\u2019da bulunan 10 farkl\u0131 hastanenin kat\u0131lm\u0131\u015f oldu\u011fu \u00e7ok merkezli bir \u00e7al\u0131\u015fmada, epidemik y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n ba\u015far\u0131s\u0131yla potansiyel olarak ili\u015fkili sekiz biyolojik belirte\u00e7 incelenmi\u015ftir. Ba\u015fl\u0131ca \u00fc\u00e7 y\u00fcksek riskli klonun (ST235, ST111 ve ST175) \u00fc\u00e7 tip hareketten (se\u011firme\/y\u00fczme\/yay\u0131lma) ve pigment (piyoverdin ve piyosiyanin) \u00fcretiminden yoksun olduklar\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir. \u00d6te yandan, bu y\u00fcksek riskli klonlar anlaml\u0131 \u015fekilde artm\u0131\u015f spontan mutasyon s\u0131kl\u0131\u011f\u0131 ve biyofilm \u00fcretimi g\u00f6steren biyolojik parametreler sergilemektedir (18, 39, 46). Epidemik y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n ba\u015far\u0131s\u0131na neden olan biyolojik belirte\u00e7lerin tam olarak anla\u015f\u0131lmas\u0131 i\u00e7in t\u00fcm genom dizilemesine dayal\u0131 ara\u015ft\u0131rmalara gereksinim bulunmaktad\u0131r.<\/p>\n


    \n<\/b><\/span>Kistik Fibrozis Hastalar\u0131nda \u00c7ok \u0130laca Diren\u00e7li P. aeruginosa<\/i> Epidemik Su\u015flar\u0131<\/h3>\n

    Eri\u015fkin KF hastalar\u0131n\u0131n %70\u2019i kronik olarak P. aeruginosa<\/i><\/span> ile infekte olup patojen kronik solunum yolu infeksiyonlar\u0131ndan sorumludur. Etkenin erken kazan\u0131lmas\u0131 sonucu hastalar\u0131n kendine ait klonalite g\u00f6stermeyen ili\u015fkisiz bir su\u015f ile infekte oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcncesi yerini \u00c7\u0130D su\u015flar\u0131n hastalar aras\u0131nda yay\u0131l\u0131m\u0131 ile ortaya \u00e7\u0131kan salg\u0131n ile belirli baz\u0131 klonlar\u0131n epidemik \u00f6zellik g\u00f6stererek d\u00fcnyada yay\u0131ld\u0131\u011f\u0131 g\u00f6r\u00fc\u015f\u00fcne b\u0131rakm\u0131\u015ft\u0131r (47). Liverpool epidemik su\u015fu (LES) olarak tan\u0131mlanan ST146 klonu, KF hastalar\u0131nda \u00f6ne \u00e7\u0131kan bir patojendir (48). LES ile kronik infekte olan hastalar k\u00f6t\u00fc prognoza sahip olup bu izolatlar antibiyotik tedavisine daha diren\u00e7lidir (49). KF hastalar\u0131nda LES su\u015flar\u0131n\u0131n daha y\u00fcksek morbidite ve mortaliteye yol a\u00e7mas\u0131n\u0131n nedeni, bakterinin pyosiyanin ve elastaz A gibi \u201cquorum sensing\u201d ili\u015fkili ekzo\u00fcr\u00fcnlerinin a\u015f\u0131r\u0131 \u00fcretimine ba\u011fl\u0131 geli\u015fen s\u0131ra d\u0131\u015f\u0131 fenotipidir (50). KF hastalar\u0131nda LES d\u0131\u015f\u0131nda Avustralya epidemik su\u015f (AES)\u2019lar\u0131 da tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r. AES-1, ST649 klonuna ait olup Melbourne epidemik su\u015fu olarak adland\u0131r\u0131lmaktad\u0131r (51). Bu epidemik su\u015f d\u0131\u015f\u0131nda, AES-2 ve AES-3 de tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r (52, 53). AES, antibiyotik direncinin ve virulans gen ekspresyonunun fazla olmas\u0131 nedeniyle, KF hastalar\u0131n\u0131n kronik ps\u00f6domonal infeksiyonlar\u0131nda y\u00fcksek mortalite oran\u0131na neden olmaktad\u0131r.\u00a0<\/span><\/p>\n

    P. AERUGINOSA<\/i>\u2019DA Y\u00dcKSEK R\u0130SKL\u0130 KLONLARIN TESP\u0130T\u0130 VE KL\u0130N\u0130K \u00d6NEM\u0130\u00a0<\/span><\/h3>\n

    Klinik mikrobiyoloji laboratuvarlar\u0131nda; \u00c7\u0130D\/Y\u0130D y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n tespiti, epidemiyoloji, infeksiyon kontrol\u00fc ve halk sa\u011fl\u0131\u011f\u0131 \u00f6nlemleri a\u00e7\u0131s\u0131ndan \u00f6nemlidir. Molek\u00fcler mikrobiyolojik y\u00f6ntemlerin uygulanmas\u0131 bu klonlar\u0131n tespiti a\u00e7\u0131s\u0131ndan de\u011fer ta\u015f\u0131sa da ST235 klonunun saptanmas\u0131nda basit ve h\u0131zl\u0131 tarama tekni\u011fi olarak O-antijeni serotiplendirmesi \u00f6ne \u00e7\u0131kmaktad\u0131r. ST235 i\u00e7in O11, ST111 i\u00e7in O12, ST175 i\u00e7in O4 serotipinin belirlenmesi y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n saptanmas\u0131n\u0131 sa\u011flamaktad\u0131r (54). <\/span>Bunun d\u0131\u015f\u0131nda ST235, ST175, ST253 ve ST395 gibi y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n tespitinde MALDI-TOF MS sisteminin (Bruker, ABD) kullan\u0131m\u0131 do\u011fru ve h\u0131zl\u0131 tespit a\u00e7\u0131s\u0131ndan de\u011ferlidir (55). Soylar\u0131n\u0131n devam\u0131n\u0131 sa\u011flayan sekiz farkl\u0131 biyolojik parametre incelendi\u011finde, P. aeruginosa <\/i><\/span>y\u00fcksek riskli klonlar\u0131n\u0131n; d\u00fc\u015f\u00fck bakteriyel motilite (y\u00fczme, se\u011firme, yay\u0131lma), siderofor pyoverdin ve pyosiyanin fenazin toksin yap\u0131m\u0131 ve ortama uyum g\u00fcc\u00fc (rekabet alt\u0131nda \u00fcreme) g\u00f6sterdi\u011fi; ancak biyofilm yap\u0131m\u0131 ile spontan mutasyon h\u0131zlar\u0131n\u0131n y\u00fcksek oldu\u011fu izlenmi\u015ftir. \u00d6nemli bir virulans belirleyicisi olan Tip III sekresyon sistemi; ExoS, ExoT, ExoU ve ExoT sitotoksinlerini konak h\u00fccreye salarak h\u00fccrenin \u00f6l\u00fcm\u00fcne neden olmaktad\u0131r. Bunlardan en potent olan ve ST235 klonunda var olan ExoU k\u00f6t\u00fc prognoz ile ili\u015fkili olup P. aeruginosa<\/i><\/span> infeksiyonlar\u0131nda prognostik biyobelirte\u00e7 olma potansiyeli ta\u015f\u0131maktad\u0131r (56). P. aeruginosa<\/i><\/span> y\u00fcksek riskli klonlar\u0131 d\u00fc\u015f\u00fck virulansa sahip g\u00f6r\u00fcnse de bunlar aras\u0131nda yer alan ST235 klonu diren\u00e7 paterninden ba\u011f\u0131ms\u0131z olarak y\u00fcksek virulans \u00f6zellikleri g\u00f6stermektedir.<\/p>\n

    SONU\u00c7<\/h2>\n

    P. aeruginosa<\/i><\/span> rezistomundaki mutasyonel de\u011fi\u015fiklikler antibiyoti\u011fe maruz kalma ile do\u011frudan ili\u015fkilidir. Bir antibiyoti\u011fe maruziyet o antibiyotik i\u00e7in P. aeruginosa<\/i><\/span> rezistomunun olumsuz evrilmesine neden olurken, ortaya \u00e7\u0131kan bu de\u011fi\u015fiklik bir di\u011fer antibiyoti\u011fin duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 olumlu y\u00f6nde etkileyebilmektedir. Yak\u0131n gelecekte \u00f6zellikle KF ve nozokomiyal P. aeruginosa<\/i><\/span> infeksiyonlar\u0131nda, P. aeruginosa<\/i><\/span> rezistomunun detayl\u0131 analizi yap\u0131larak her hastada do\u011fru tedavi stratejisinin geli\u015ftirilmesi sa\u011flanabilecektir. S\u00f6z konusu stratejilere uygun olarak ba\u015flanan antibiyotik tedavisinin etkinli\u011finin takip edilmesiyle de \u00e7ok kullan\u0131\u015fl\u0131 bir tedavi yakla\u015f\u0131m\u0131n\u0131n ortaya \u00e7\u0131k\u0131\u015f\u0131 m\u00fcmk\u00fcn olacakt\u0131r.\u00a0<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    PSEUDOMONAS AERUGIONOSA\u2019NIN TAR\u0130H\u00c7ES\u0130 VE GENEL \u00d6ZELL\u0130KLER\u0130 G\u00fcn\u00fcm\u00fczde Pseudomonas aeruginosa olarak adland\u0131r\u0131lan bu f\u0131rsat\u00e7\u0131 bakteriyel patojen, k\u00fclt\u00fcr\u00fc s\u0131ras\u0131nda besiyerinde olu\u015fturdu\u011fu karakteristik mavi-ye\u015fil renk nedeniyle tarih boyunca farkl\u0131 isimler alm\u0131\u015ft\u0131r.\u00a0 S\u00e9dillot, 1850 y\u0131l\u0131nda cerrahi \u00f6rt\u00fclerde olu\u015fan renk de\u011fi\u015fikli\u011finin bir etkenle ili\u015fkili oldu\u011funu g\u00f6zlemleyen ilk ara\u015ft\u0131rmac\u0131 olmu\u015ftur. Fordos, 1860 y\u0131l\u0131nda bu mavi renk de\u011fi\u015fikli\u011finin bir pigmentten kaynakland\u0131\u011f\u0131n\u0131 ilk […]<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":24944,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[5127],"tags":[5469,5470,5471,5182,5468],"class_list":["post-24930","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-derleme","tag-epidemik-yuksek-riskli-klonlar","tag-evrim","tag-mutasyon","tag-pseudomonas-aeruginosa-2","tag-rezistom"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/24930","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=24930"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/24930\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":25158,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/24930\/revisions\/25158"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/24944"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=24930"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=24930"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.klimikdergisi.org\/tr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=24930"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}